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淀粉样变性

目录

1 拼音

diàn fěn yàng biàn xìng

2 英文参考

amyloidosis

3 概述

淀粉样变性(amyloidosis,AL)是由多种原因造成的淀粉样物(amyloid)在体内各脏器细胞间的沉积,致使受累脏器功能逐渐衰竭的一种临床综合征。包括一组疾病,消化道是最易被侵袭的脏器之一。淀粉样变性常累及多系统器官,其临床表现取决于所累及的器官和受累器官的损伤程度。常受侵犯的器官有肾、心、肝、胃肠、舌、脾、神经系统皮肤等。受累器官表现为器官肿大及功能障碍。

淀粉样物首先由德国学者Sehleiden于1838年发现,1854年著名病理学家Virchow将之作碘试验或碘-硫酸试验,发现其像淀粉呈紫蓝色而命名为淀粉样物。1842年Rotansky首先描述患者肝脏脾脏都有淀粉样物的沉积,并指出可发生结核梅毒佝偻病维生素D缺乏病)等疾病。Budd认为,所谓淀粉样物实际上是一种蛋白样物质,而Friedreich也认为这是一种蛋白质。1856年,Wilks报道了第1例原发性淀粉样变性。1867年Weber报道第1例与多发性骨髓瘤有关的淀粉样变性。1922年Bennhold介绍用刚果红染色作为诊断性检查,随后就以此作为诊断本病的组织学染色。

4 疾病名称

淀粉样变性

5 英文名称

amyloidosis

6 淀粉样变性的别名

amyloid degeneration;淀粉样变淀粉样变性病;amyloid thesaurismosis;bacony degeneration;cellulose degeneration;chitinous degeneration;gammaloidosis;glassy swelling;hyaloid degeneration;lardaceous degeneration;waxy degeneration;淀粉贮积病淀粉样变病系统性淀粉样变性

7 ICD号:E85.8

7.1 分类

代谢科 > 代谢性疾病

7.2 流行病学

淀粉样变性比较少见,多发生于40岁以上的男性,女性较少。

7.3 病因

纤维白及其前体:目前已弄清楚的淀粉样蛋白主要有以下几种。

7.3.1 淀粉样轻链蛋白(AL)

AL蛋白由部分或整个免疫球蛋白轻链组成,也可能为两者的混合体。轻链片段可能为N-末端或整个可变区。在AL中γ链比K链更多见。AL蛋白见于原发性及骨髓瘤相关型淀粉样变。

7.3.2 淀粉样A蛋白(AA)

AA蛋白主要见于慢性感染炎症肿瘤引起的全身性淀粉样变。AA蛋白由76个氨基酸组成,分子质量为8500,由血清前体蛋白SAA降解而来。SAA为HDL中的一种载脂蛋白,由肝细胞合成并受细胞因子如白介素-1(IL-1)、IL-6及YNF等的调节。急性反应期SAA的浓度可增高数千倍,但其功能尚不清楚。

7.3.3 转甲状腺蛋白(transthyretin,TTR)

甲状腺蛋白原来称为前白蛋白(prealbumin),是由127个氨基酸组成的单链多肽,几乎全为β-片层结构。TTR主要在肝脏合成,参与甲状腺素维生素A的转运。TTR分子本身并不产生淀粉样沉积,但其遗传变异型(通常为单个氨基酸置换)是遗传性淀粉样变最常见的原因。在急性反应期患者血清中TTR的浓度降低。

7.3.4 β-蛋白

β-蛋白亦称为A4蛋白,见于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、Down综合征及遗传性脑淀粉样血管病等。β-蛋白由约40个氨基酸组成,分子质量为4200,其血清前体APP的基因与家族性早老性痴呆症基因均位于21号染色体的长臂上,但两者并不联锁。关于β-蛋白与早老性痴呆症的神经功能紊乱和损伤之间的关系,还未取得一致意见。但APP突变确可引起早老性痴呆症,而Down综合征(21号染色体三倍体)患者于40岁后均有典型早老性痴呆症的表现,这表明APP基因对早老性痴呆症的发病可能有重要作用

7.3.5 β2-微球蛋白(β2-M)

β2-微球蛋白为第1类主要组织相容性(MHC)抗原的轻链,由100个氨基酸组成,分子质量为11800,其氨基酸组成及构象与免疫球蛋白的轻链极相似循环血液中的β2-M主要来源于免疫细胞和肝细胞,经肾小球滤过后在近曲小管被重吸收并被降解。β2-M不能通过透析膜,长期做血液透析的患者血浆中β2-M增高并沉积为淀粉样原纤维。β2-M对胶原的亲和力大,易沉积于关节等富含胶原的组织中。

7.3.6 多肽激素

老年人及某些分泌多肽激素的肿瘤时,淀粉样物质常沉积在内分泌器官中。这些局限性的淀粉样物质主要由激素或其前体形成。如甲状腺髓质癌时的前降钙素胰岛细胞瘤时的胰岛淀粉样多肽(LAPP)及老年型心脏淀粉样变时的心房排钠利尿肽(atrial natriuretic peptide)等。

此外,最近在遗传性淀粉样变中还鉴定出几种新的原纤维蛋白,如gelsolin,Apo AⅠ、溶菌酶纤维蛋白原等的变异型。

7.4 发病机制

淀粉样物质形成的确切机制尚未完全弄清,但淀粉样原纤维沉积的先决条件,是其前体蛋白产生的量过多或有结构异常。前体蛋白经不完全降解后,成为易于折叠成反向平行的β-片层结构片段,而在家族性淀粉样变多发性神经病及血液透析相关型淀粉样变时,完整的未经降解的TTR及β2-M分子,也可形成淀粉样原纤维。蛋白质的一级结构对其能否形成淀粉样原纤维非常重要,如在遗传性淀粉样变时,单个氨基酸置换就可使原来不能形成淀粉样物质的野生型分子,变成能产生原纤维的突变型分子。此外,还有一些其他因素对原纤维的沉积过程及分布等有影响,统称之为淀粉样促进因子(amyloid enhancing factor,AEF),可能与临床上的个体差异有关。淀粉样蛋白形成的机制(图1)。

7.5 淀粉样变性的临床表现

系统性淀粉样变是指在全身各种组织中和器官中均有淀粉样蛋白沉积,但有些病人只在局部沉积,其中有些病人可能是系统性淀粉样变的早期阶段,以后再发展到其他组织或脏器的淀粉样蛋白沉积。此病多发生于40岁以上的中老年人,临床表现极不均一,与类型、淀粉样蛋白沉积的部位、淀粉样蛋白特性和受累器官受损的程度有关。常见受累器官和组织为肝、肾、心、血管、皮肤和骨髓

7.5.1 一般临床表现

一般临床症状特异性,主要有体重减轻、易疲倦。以体重减轻最为明显,但原因不清楚。比较特殊的体征为眼周紫癜

7.5.2 循环系统

由于心肌细胞间隙有淀粉样蛋白沉积,加上心肌营养血管基底膜淀粉样蛋白沉积使基底膜增厚,血管管腔变窄。这些因素导致心肌细胞功能不全。临床表现为心律失常心绞痛充血性心力衰竭猝死。原发性、系统性、老年性和TTR第122有异亮氨酸突变者常有心脏受累。有些病人尽管冠脉造影正常也可发生心绞痛,其原因可能是冠脉血液供应下降所致。心电图上可出现假性心肌梗死图像。用核素铊(201TL)静脉注入体内测定其洗脱率,可高达57%~61%。此项检查可了解有活性心肌细胞存活情况,洗脱率越高,存活的心肌细胞越少,心功能越差(用心脏超声判断患者心脏功能),常在不到1年内即死亡。AA型淀粉样变可引起巨细胞性动脉炎

7.5.3 消化系统

从口到肛门,包括肝脏和胰腺在内均可有淀粉样蛋白沉积。肝脏为100%,因此消化系统的临床表现根据受累的消化器官的不同而不同。

(1)口腔巨舌是系统性淀粉样变的临床特点之一,常为正确诊断的线索。舌由于大量淀粉样蛋白的沉积而增大,因而舌常伸于上下牙齿之间,并有吐词不清。睡觉时舌往后掉堵塞气道而发出鼾声和呼吸困难,唇和牙龈增厚。

(2)食管:常有餐后反流、吞咽不畅和困难,这些症状是由于食管平滑肌中有淀粉样蛋白沉着而使食管蠕动功能障碍所引起。

(3)胃:症状有恶心呕吐和上腹部痛。胃蠕动功能有严重障碍,加之胃张力减低,甚至发生胃瘫(自主神经受累),从而使胃排空延迟,食物潴留而使患者常感上腹饱胀和食欲减退。有些病人有胃溃疡呕血和胃出口阻塞。

(4)肠:大、小肠肠壁肌肉中均有淀粉样蛋白沉着,加之神经和血管壁受累而引起便秘腹泻、严重吸收不良,甚至导致脂肪下痢;由于小肠缺血可引起肠坏死缺血性结肠炎。肠黏膜常有溃疡而有慢性渗血。极少数病人可发生肠穿孔,横结肠淀粉样蛋白沉积而形成的假性肿瘤而引起肠阻塞。

(5)肝:肝脏因大量淀粉样蛋白沉积而肿大,但除血清碱性磷酸酶增高外,其他肝功能很少受损。其他慢性肝病的表现,如蜘蛛痣、脾肿大、食道静脉曲张和门脉高压均不常见。约有5%的患者有肝内胆汁潴留,其发生机制不明,这种病人预后不良。

(6)胰腺:胰腺腺泡由于大量淀粉样蛋白沉积而被破坏,导致胰腺功能不全而影响食物消化,引起脂肪下痢。

各种类型的系统性淀粉样变引起的消化道临床表现不尽相同(表1)。

7.5.4 肾脏

肾脏也是淀粉样蛋白最易沉积的器官。临床表现主要是蛋白尿和水肿,最后发展为肾功能衰竭。特别是AH型患者,本来就有肾功能衰竭,如果再发生AH型淀粉样变,则使病情更为恶化,预后不良。

7.5.5 神经系统

常见于FA型患者。引起神经系统临床表现主要是脑、脊髓和周围神经营养血管壁有淀粉样蛋白沉积而导致缺血和缺氧引起神经细胞神经纤维的破坏;也可由于血脑屏障破坏而使脑组织中也有淀粉样蛋白沉着。根据受累神经的不同而有不同的临床表现。Rajani等根据坐骨神经活检证明为周围神经淀粉样变13例病人,年龄46~82岁,其中有感觉障碍者6例,运动障碍2例,混合性障碍5例。AL和AF各有2例,后者有第60位丙氨酸有点突变,可能为家族性淀粉样变多发性神经病。神经病变除有淀粉样蛋白沉积外,神经本身有轴突退变、丧失和脱髓鞘。由于交感神经节和交感神经链有淀粉样蛋白沉积,故临床上有自主神经功能障碍,常见者为瞳孔异常:①小瞳孔,光反应减弱,黑暗中无瞳孔扩大;②何纳(Horner)综合征;③张力性瞳孔,无光反应。

7.5.6 呼吸系统

淀粉样蛋白在肺部广泛沉积而引起气体弥散障碍,活动时呼吸困难。胸膜淀粉样变可引起胸腔积液,甚至呈顽固性,也是引起呼吸困难的因素。除了淀粉样蛋白在肺部弥漫性浸润外,也可呈结节样病变。在X线照片上呈现肺纹理增多增粗,散在性肺部结节状阴影,肺门淋巴结肿大。有的病人只有肺部淀粉样蛋白沉积而无系统性淀粉样变。

7.5.7 血液系统

淀粉样变性所产生的单克隆蛋白存在于血循环中可保持安静状态,其意义未定。但也可引起临床综合征:如血液高黏滞性、肢端发绀、冷凝集溶血出血性表现。由于淀粉样蛋白对某些凝血因子具有亲和力,加上血液中存有干扰纤维蛋白形成的成分,故可引起凝血改变。Gamba等分析了36例单克隆γ球蛋白病病人凝血因子。结果:①纤维蛋白原转变为纤维蛋白障碍;②凝血酶时时间延长;③Russell蝰蛇毒时间(RVTT)延长;④凝血酶原时原时间和部分凝血活酶时间延长,少数病人有X因子缺乏。在由gel-solin基因突变引起的AF、淀粉样变中,血小板形态可发生改变。AL型病人多有贫血,晚期有全血细胞减少。

7.5.8 关节肌肉

AA型淀粉样变可引起多发性风湿性肌痛、慢性关节痛、破坏性关节痛和腕管综合征。Danesh等报道1例AH患者发生致命性破坏性颈椎脊椎关节病是由于在颈枕接合区,有β2微球蛋白沉积。

7.5.9 皮肤

与骨髓瘤相关的淀粉样变常见皮肤病变有瘀斑、紫癜、苍白、透亮的或紫癜性丘疹、结节等,少见病变有皮肤囊性变,苔癣状色素沉着性丘疹,大疱性、出血性皮病和粟米样丘疹。淀粉样蛋白主要沉积于表皮内和真皮乳头处。Ahmed等报道1例AL型病人有慢性甲沟炎,掌指皮肤有红斑性肿和手有硬结形成。有些病人还可发生全秃。

7.5.10 淋巴结

全身淋巴结均可有淀粉样蛋白沉积,根据淀粉样蛋白沉积的量及受累的淋巴结所在部位不同,可引起一些临床表现。有些病人呈局限性淀粉样蛋白沉积,有的病人颈部淋巴结肿大而怀疑为肿瘤,纵隔淋巴腺肿大明显时可压迫纵隔血管而引起上腔静脉阻塞综合征。

7.5.11 五官

结合膜可有局灶性淀粉样蛋白沉积,导致反复发生的结合膜下出血。在英国报道的一家族性系统性淀粉样变的患者中有晚发性窗格样角膜营养不良声带淀粉样蛋白沉积可引起声嘶,咽部淀粉样蛋白沉积可引起吞咽不畅,气道阻塞。这些病变部位组织脆,轻度损伤即可导致出血。

7.6 淀粉样变性的并发症

治疗中使用大剂量化疗药的病人常可出现胃肠道穿孔和出血,突然心跳停止和肾功能衰竭。

7.7 实验室检查

7.7.1 尿

90%的AL型淀粉样变尿中有蛋白,其中1/2患者可检出凝溶蛋白,每天的排出量为1g左右。这种蛋白称Bence-Jone蛋白,为单克隆轻链κ和(或)λ的同型体,也可检出完整的免疫球蛋白,在血中无此种蛋白。当把尿加温到45~60℃时出现凝固蛋白,继续加温至沸,则消失,冷却到60℃时又可出现凝固蛋白。做尿蛋白电泳时,此种蛋白介于β和α球蛋白之间。AH型淀粉样变尿中可检出β2微球蛋白,但无诊断意义。

7.7.2 血液

AL型淀粉样变患者血浆蛋白电泳可检出M峰,即单克隆免疫球蛋白及其轻链,以IgG最为常见,也可只单独出现轻链。AA型和AS淀粉样变,前者淀粉样蛋白A是从SAP转变而来,其浓度尽管有大量淀粉样蛋白A沉积也不变;后者除心脏淀粉样变为TTR沉积外,淀粉样蛋白来源为多渠道,故测定血浆中淀粉样蛋白无意义。AF型淀粉样变在血中可检出致淀粉样变的相关的变异性蛋白。与多发性骨髓瘤相关的淀粉样变有高钙血症,其发生可能与M蛋白能与钙结合或与甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)有关。肝功能检查有碱性磷酸酶升高,肾功能衰竭时有血尿素氮和肌酐升高。

7.7.3 骨髓

与骨髓瘤相关的淀粉样变作骨髓穿刺涂片检查可找到骨髓瘤细胞,同时有浆细胞增多(约占有核细胞的15%)。骨髓瘤细胞的特点:大小不一,成堆出现,胞浆松疏,呈灰蓝色或深蓝色,其中有多个小空泡和少数嗜苯胺蓝颗粒。核偏心,有1~4个核仁,核染色质浓聚,排列呈车轮状。这种细胞除骨髓中可找到外,在有压痛的浅表骨骼处(如肋骨)穿刺涂片染色也可找到。

7.8 辅助检查

7.8.1 X线检查

X线照片在AL型淀粉样变中最典型表现为大小不等多发性溶骨性病变,常见于颅骨、盆骨、脊柱、肱骨。形状呈圆形,边缘清楚。其他尚可有骨质疏松病理性骨折食管钡餐检查可见反流、蠕动缓慢。胃肠钡餐和钡灌肠检查,可见胃、肠蠕动缓慢,胃扩张,褶皱减少和胃壁僵硬,十二指肠黏膜呈颗粒状外观,颗粒呈白色,直径1~3mm,少数病人在小肠和大肠内有多发性息肉突起,呈黄色。肺部可见肺纹理增粗或多结节性病变,肺门和纵隔淋巴结可肿大。

7.8.2 内镜检查

食管、胃、十二指肠、结肠和直肠黏膜表面呈细颗粒状外观,有时也可见腐蚀、息肉样隆起和溃疡形成。溃疡边缘突起,其中可见食物残留。有淀粉样蛋白沉积的组织脆而易出血。前述消化道内镜所见均非系统性淀粉样变所特有。

7.8.3 心电图检查

心脏有淀粉样蛋白沉积而影响心肌功能,在心电图上与其他心肌病心电图改变相似,无特异性。应当注意的是有时在心电图上可出现假性心肌梗死图像。

7.9 诊断

1.除详细询问现病史外,应着重询问过去史与家族史  过去史中应询问过去有无类风湿性关节炎、炎症性肠病、结核、化脓性骨髓炎脓胸、肾脏透析治疗病史等。

巨舌、眼眶周围皮肤紫癜、不明原因的心脏扩大和心功能衰竭、肝脏肿大、蛋白尿、全身淋巴腺肿大、顽固性胸腔积液和全血细胞减少等应考虑有本病存在的可能性。

2.对本病诊断有帮助的实验室检查有  ①尿中Bence-Jone蛋白检查;②骨髓穿刺涂片检查,本病AL型骨髓中未成熟及成熟浆细胞所占比例超过15%,同时可看到骨髓瘤细胞;③AF型测定血浆中相关的变异性蛋白。

3.确诊就是要证实在组织间隙中有淀粉样蛋白的沉积,最可靠的方法是从病变组织做活检和病理切片检查。

7.10 鉴别诊断

心血管系统局限性淀粉样变性应与其他占位性疾病相鉴别。

7.11 淀粉样变性的治疗

治疗的目的主要是预防淀粉样物质的进一步沉积并促进其吸收,减少前体蛋白的产生对延缓病情进展有明显效果。在AA淀粉样变时,治疗潜在疾病可使淀粉样沉积物消退,如用烷化剂治疗类风湿性关节炎,用秋水仙碱治疗家族性地中海热等,可保护肾功能免受损伤。肿瘤切除有时也可使淀粉样物质消散。但在AL淀粉样变时,用细胞毒性药物抑制浆细胞的生长,治疗效果不甚理想。对血透相关型淀粉样变患者进行肾移植后,β2-M可迅速恢复正常,淀粉样沉积物也随之消退。最近已成功地运肝移植治疗TTR基因突变引起的家族性淀粉样变多发性神经病。AL淀粉样变累及心脏可考虑化疗或心脏移植。总之,对本病尚无特效的治疗方法,目前仍以支持疗法为主,对器官功能衰竭应积极处理。

8 ICD号:E85.9

8.1 分类

消化科 > 食管疾病 > 食管其他疾病

血液科 > 白细胞疾病

8.2 流行病学

一般来说,淀粉样变性起病较晚,其发病率随年龄而增高,有报道称原发性淀粉样变性的平均发病年龄为61岁(32~90岁),仅2%者<40岁,在老年性淀粉样变性患者中,70岁以上老人其心脏和主动脉中淀粉样物沉积分别为37%和50%,而80岁以上者则都有主动脉淀粉样物沉积。相反,家族性地中海热的症状和体征多始于20岁以前,通常在5~15岁间,极少数还可在婴儿期发病。不过,也有晚至40~60岁才发病的。Alzheimer病的发病高峰在50~70岁间。遗传性大脑出血性淀粉样变性的发病年龄在20~40岁。

总体来说,各种类型的淀粉样变性以男性发病为多见,不过,Alzheimer病以女性多见。

美国麻省总医院作4000例尸检,有21例诊断为淀粉样变性。Johns Hopkins医院连续尸检2000例,有79例诊断为淀粉样变性,其中46例与慢性炎症性疾病有关,28例为原发性者,余5例继发于多发性骨髓瘤。在麻风病院、结核病院等专科医院的尸检报告中,淀粉样变性的发病率高达50%。在一组400例地中海热患者的资料中,40%被诊断为淀粉样变性。

美国明尼苏达州Olmsted郡报告,1950~1989年间原发性淀粉样变性的发病率为8.9/100万人口。美国目前每年约有2500名新的原发性淀粉样变性患者。在西班牙和葡萄牙的发病率较高达2.3%。在大宗尸检研究中,原发性和继发性淀粉样变性的发病率均为0.4%。近年来,由于抗生素的广泛使用,慢性感染的有效控制,使继发性淀粉样变性的发病率有所下降。相反,由于诊断方法改进及临床水平的提高,原发性淀粉样变性性病例渐见增加。Mayo Clinic在1981~1992年间诊断的1315例淀粉样变性中,原发性者占70%(918例),继发性者占3%(45例),家族性者占4%(55例),局限性者占19%(245例),而老年性者占4%(52例)。

淀粉样变性的发病似有地域差异,如家族性地中海热主要见于地中海地区的人群。

Rubinaw等对30例原发或继发性淀粉样变患者进行食管运动方面的研究,63%的病例存在压力变化异常,但仅有43%患者出现吞咽困难或烧心或二者兼有的症状。Rubinaw及Battle等均描述了淀粉样变患者伴有贲门失弛缓症压力变化的特点。

8.3 病因

淀粉样变性的病因迄今尚未阐明,但可能与以下因素有关:

8.3.1 理化因素

在动物实验中,可用细菌毒素如大肠埃希杆菌内毒素,以及抗毒素、血清、核酸、血浆球蛋白、甲胆蒽、胶状硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射线等理化因素来制造淀粉样变性的模型,不过最常用的是酪蛋白,将10%酪蛋白5ml给兔子做皮下注射,每周2次,3个月后即可发生淀粉样变性。

8.3.2 免疫因素

淀粉样物沉积多伴有慢性或复发性感染或炎症性疾病如结核、瘤性麻风、梅毒等疾病,但不同国家和地区的发病率差别很大。据报道,印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变性系结核病引起,而北美极少。瘤性麻风伴发淀粉样变性以非洲、印度、东南亚、南美等地多见,发病率为3%~33%。其他如慢性骨髓炎烧伤截瘫褥疮慢性肾盂肾炎血吸虫病囊性纤维化等疾病也较常并发此病。皮下注射海洛因(二醋吗啡)致慢性化脓性皮肤感染,以及有报道继发性淀粉样变性与人类免疫缺陷病毒感染有关,这些都支持了淀粉样物是抗原-抗体反应之结果,抗原-抗体复合物的直接沉积,或是过量的抗原-抗体反应时,淀粉样物是抗体合成中的副产品。有的研究还指出,在这过程中补体起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可见淀粉样变性,最常见的是类风湿性关节炎,有报道1000例类风湿性关节炎患者随访10年后有3.1%因并发淀粉样变性而死亡;其次为强直性脊柱炎系统性红斑狼疮、进行性硬化症、Still病、银屑病关节关节炎Reiter综合征结节性多动脉炎舍格伦综合征干燥综合征)、Behcet病、溃疡性结肠炎Crohn病及Wipple病等。

有学者认为,淀粉样物是一种生理性物质,正常人体内存在微量,且随年龄增长而增多。一旦T细胞功能减退而B细胞功能亢进,则淀粉样物产生就过多,会导致病理改变;或者是B细胞功能有缺陷,产生异常轻链,因其溶解度低而易沉积于组织中,造成淀粉样变性。实验表明,胸腺先天发育不全时,淀粉样变性的诱发时间缩短,说明了T细胞功能在发病中的重要性。

8.3.3 遗传因素

临床上,淀粉样变性常见于某些遗传性疾病如家族性地中海热、家族性淀粉样物多神经病变、家族性淀粉样物心肌病,中枢神经系统病变如Alzheimer病、Down综合征和遗传性大脑出血性淀粉样变性等,因而认为淀粉样变性与遗传有一定关系。

8.3.4 浆细胞疾病

干浆细胞疾病会发生淀粉样变性,如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病等。Osserman等强调了Bence-Jones蛋白与淀粉样变性间的关系,认为淀粉样变性患者的Bence-Jones蛋白具有较大的与某些正常组织相结合的倾向,称之为致淀粉样物Bence-Jones蛋白。Glenner等通过氨基酸序列研究证实了某些淀粉样物纤丝和Bence-Jones蛋白的可变区相同,故轻链可变区的氨基酸序列与淀粉样变性密切相关。Glenner等还用胃蛋白酶(pH 3.5,37℃)消化单株Bence-Jones蛋白,制造淀粉样物纤维,结果具有淀粉样物的典型电镜改变和特征性的染色反应。在AL蛋白中,λ轻链与淀粉样变性的关系比κ轻链更为密切,λ轻链也有β-折叠式结构。

8.3.5 肿瘤性疾病

有不少恶性肿瘤患者常并发淀粉样变性,如Hodgkin病、恶性淋巴瘤、免疫母细胞淋巴结病、重链病,以及直肠、肺、肝、肾及食管的癌症都可发生继发性淀粉样变性。

8.3.6 其他

长期血液透析致AH蛋白过度增加亦可伴发继发性淀粉样变性。

8.4 发病机制

淀粉样变性的确切发病原理不甚明了。总体认为,正常人不断有少量淀粉样物产生,而又不断地被机体的溶解机制所消除,两者达到动态平衡而不致有淀粉样物在体内沉积。只有当各种原因使淀粉样物产生过多,或是消除过少,或是两者兼有才使淀粉样物沉积。

在所有的淀粉样变性中,纤丝蛋白都有一种血清前质蛋白。因外界刺激导致能被沉积或被降解为淀粉样物纤丝的前质蛋白过度产生,使其血清浓度增高,或在某种情况下,淀粉样物前质蛋白基因突变使其基本结构改变,是导致淀粉样变性的一个因素。如在继发性淀粉样变性中,外界的某种刺激物促使巨噬细胞产生IL-1,IL-1刺激肝细胞产生大量的SAA,SAA一方面被分解代谢,而另一方面被降解为AA蛋白。在对淀粉样物敏感的小鼠中,给予外源性的SAA后可见其快速地掺合,进入淀粉样物纤丝。在体外,使用来自正常人血清或尿中纯化的天然的β2-M而导致淀粉样物纤丝的形成,从而推测在透析相关的淀粉样变性中,由于肾功能不全患者血清中β2-MG异常升高,而当今透析膜未能减少其浓度,致使异常升高的血清β2-MG为淀粉样变性的发生和发展创造了条件。又如在家族性多神经病变中,因单个氨基酸置换所形成的变异的前清蛋白可使正常的降解过程无效,或可以因形态的改变而导致变异的前清蛋白以淀粉样物纤丝的形式沉积。

在淀粉样变性的发生和发展中,前质蛋白的内在特性决定了其易感性。在体外实验证实仅某些轻链的亚型可转变为淀粉样物纤丝。临床上仅15%~20%的多发性骨髓瘤和轻链病患者伴有淀粉样变性,如λⅥ亚组的Bence-Jones蛋白易产生淀粉样物纤丝。这种轻链具有异常的结构特征。至于单克隆轻链被沉积为淀粉样物靠何种机制还不清楚,但从一例与骨髓瘤有关的淀粉样变性患者的体外骨髓细胞培养中显示,淀粉样物存在于巨噬细胞中,而浆细胞中则无。由此推测,浆细胞合成轻链蛋白,接着由巨噬细胞加工产生淀粉样物。

实验观察发现,在正常人的单核细胞和鼠的腹腔巨噬细胞中有一种或多种表面相关蛋白酶,这些酶具有将SAA和AA蛋白分解为较小片段的能力。而继发性淀粉样变性患者的单核细胞,在体外不能降解SAA。由此推测,单核细胞的功能紊乱是导致淀粉样变性的又一个因素。

此外,在淀粉样物纤丝的形成和发展过程中有两种因子参与,即淀粉样物增强因子和消退因子。从淀粉样变性之前的鼠脾中提取的增强因子可以缩短用酪蛋白诱发淀粉样变性的时间。还已确定,血清中存在着能促进悬浮于琼脂中的AA淀粉样物纤丝溶解的因子。但其在淀粉样变性发病中的确切作用尚未明了。

有关在人类淀粉样物沉积的易感性和耐受性方面的遗传因素的作用知之甚少,甚至在淀粉样变性的家族形式中,有缺陷的基因操纵淀粉样物在特异部位沉积的确切机制也还有待于进一步阐明。

一般认为,淀粉样物蛋白引起组织损伤的病理生理机制可能是由于这些蛋白通过毛细血管壁时,一部分沉积于血管壁,其余的则弥散到细胞外,组织间隙中,致局部组织增生、肥大、萎缩,导致组织损伤,脏器的功能障碍。在此过程中,各种炎性介质、体内的各种细胞因子、生长因子等都参与,并起到不同程度的作用,但确切机制仍有待进一步深入研究。

8.5 淀粉样变性的临床表现

淀粉样病变的临床表现依其侵犯的器官而有所不同,消化道症状可有食欲不振、嗳气、呕吐、便秘或腹泻等,巨舌为淀粉样病变的一种特征性局部体征,见于20%的患者。味觉失灵、唾液分泌减少、口腔干燥齿龈及口腔黏膜易出血,并可形成颊黏膜的小血肿。咽部肌肉运动障碍(由于淀粉样纤维浸润引起的下丘脑神经麻痹及局部淀粉样纤维沉积)和食管病变严重者往往主诉吞咽困难。

8.5.1 临床表现

淀粉样变性常累及多系统多器官,其临床表现取决于所累及的器官和受累器官的损伤程度。常受侵犯的器官有肾、心、肝、胃肠、舌、脾、神经系统、皮肤等。受累器官表现为器官肿大及功能障碍。例如,肾脏受累,表现为双肾弥漫性病变、肿大、蛋白尿、血尿肾病综合征,最终发展为肾功能衰竭。心脏受累,表现为心肌肥厚、心脏扩大、传导阻滞、心功能不全。肝脏受累,表现为肝脏肿大、肝功能不全。舌受侵犯,表现为巨舌、疼痛、说话困难等。此外,关节、肌肉、呼吸道、内分泌腺体也可受侵犯而有相应临床表现。若骨髓受累或凝血因子与淀粉样蛋白结合,也可出现血象异常及出血倾向。心包和胸膜受累可引起心包积液、胸腔积液。

8.5.2 临床分类

淀粉样变性的分类方法颇多。早年,有按伴随疾病的,有按淀粉样物化学性质的,也有按淀粉样物的器官分布和淀粉样物的染色特性等来分类,但近年来多以临床为主,结合淀粉样物的主要成分来进行分类(表1)。

8.6 淀粉样变性的并发症

1.合并肾性尿崩症高血钾症、肾功能衰竭。

2.临床上常合并充血性心力衰竭,并呈进行性、顽固性发作。淀粉样变性所致心力衰竭难以处理,个别患者对洋地黄极度敏感,以至于发生严重乃至致死性的心律失常。如若累及传导系统,则可致传导阻滞、房颤、房扑和室性心律失常等。这常是原发性淀粉样变性的晚期表现,预后极差。

3.合并门脉高压和食管静脉破裂出血及自发性肝脏破裂。此外,胆囊和胰腺也可有淀粉样物沉积。

4.合并呼吸道阻塞,出现呼吸困难,肺不张,胸腔积液、继发感染。

8.7 实验室检查

淀粉样变性之实验室检查各指标几乎都无特异性。

8.7.1 外周血

血红蛋白白细胞计数及分类、血小板一般正常,仅11%患者血红蛋白<100g/L,此与骨髓瘤者累及骨髓、肾功能不全或胃肠道失血有关。约9%的患者其血小板数>500×109/L。由于淀粉样物沉淀导致脾功能减退所致。

8.7.2 生化检查

约25%患者有碱性磷酸酶增高,除考虑肝脏受累外,更多地认为是充血性心力衰竭所致。转氨酶胆红素在正常范围内,仅约3%患者可见增高,如有明显增高则常提示疾病已届晚期。合并肾病综合征者有半数出现胆固醇升高,29%有三酰甘油升高。另外,5%患者X因子缺陷,但很少引起出血。有20%的患者其血清肌酐≥180μmol/L,而半数患者则完全正常。

8.7.3 血清蛋白

约一半原发性淀粉样变性患者,其蛋白电泳中可见单克隆蛋白,若进一步作免疫电泳或免疫固定法,则阳性率可达72%。中位M蛋白14g/L(M蛋白)少数>30g/L,约1/4患者出现丙球蛋白血症。κ/λ为1∶2.3。

8.7.4 尿蛋白

在一组429例原发性淀粉样变性患者在就诊时73%有尿蛋白。约9%患者其浓缩尿电泳示白蛋白峰。70%患者经免疫电泳或者免疫固定法测得尿中有M蛋白,50%为λ型,23%为κ型,27%为阴性。24 h尿轻链排出量为0.01~6.6g,平均为0.4g,约36%患者>3g/24h。总之,在诊断为原发性淀粉样变性的患者中,约89%其血清或尿中发现M蛋白。

8.7.5 血沉

血沉增快

8.7.6 刚果红试试验

怀疑此病时可做刚果红试试验:以1%刚果红溶液0.22ml/kg,由静脉注射,在4min及1h后各取静脉血10ml。用双份血清标本做比色检查,可得染剂留存在血清中的百分比。在正常人体内,此染剂由肝脏徐缓排泄,1h最多排泄量为40%。由于患者的淀粉样物迅速吸收刚果红,1h甚至4min后血清标本已失去大部分的染剂,有助于诊断。同时应收集1h后尿液,检查有无染剂。如无染剂则可确定诊断,如带染剂应考虑类脂肾病而予以鉴别。

8.8 辅助检查

8.8.1 骨髓涂片

60%的原发性淀粉样变性患者其骨髓中浆细细胞≤10%,18%的患者其骨髓浆细胞≥20%,平均7%(1%~95%)。而在这些患者中,约30%可见骨髓瘤的骨病变,60%有确切的多发性骨髓瘤之表现。

8.8.2 心脏彩色超声心动图

显示心肌肥厚及颗粒状强光点。

8.8.3 组织活检

光学显微镜下可见无定形物质沉淀于细胞之间,经刚果红染色后在偏振光下呈绿色折光是淀粉样物质的特征。

8.8.4 免疫组化检测

应用酶标或荧光标记抗λ或抗κ抗体进行免疫组化检查,可证实该淀粉样物质是λ链或κ链。

8.8.5 食管压力测定

食管压力测定证实有运动异常,曾经认为系统性淀粉样变中肌肉浸润是食管运动障碍的原因。

8.9 诊断

8.9.1 诊断标准

1.原因不明的器官肿大和(或)器官功能不全。

2.血和(或)尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

3.活体组织病理检查及刚果红染色证实为淀粉样变性并经免疫组化检查证实为λ链或κ链。

在上述3项中,第3项活体组织检查是诊断本病的必需条件。

8.9.2 诊断评析

(1)由于本病的临床表现多种多样且无特异性,因此不能仅仅依据临床表现诊断本病。例如,肝脏肿大既可由本病引起,也可由肝炎病毒寄生虫细菌感染、代谢病、肿瘤等多种原因引起。但是,临床表现会给我们临床诊断思维以启迪,当遇到原因不明的器官肿大和器官功能不全的患者时,能想到淀粉样变性的可能性,进行有关检查,即可明确诊断而避免漏诊或误诊。关于发病年龄,虽然本病多见于中老年人,但也发生于儿童,因此不可把发病年龄绝对化

(2)血和(或)尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链见于本病多数患者,但少数本病患者血、尿中均检测不到单克隆免疫球蛋白轻链,而且单克隆免疫球蛋白轻链也可见于其他疾病(多发性骨髓瘤、Waldenström巨球蛋白血症、MGUS、自身免疫性疾病、慢性淋巴细胞白血病淋巴瘤等)。因此,血和尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链有利于本病的诊断,但不是诊断本病的必需条件。

(3)活体组织病理检查证实为淀粉样变是诊断本病的必需条件:此项检查必须包括:①在光学显微镜下,可见无定形淀粉样物质广泛沉淀在组织细胞之间,经刚果红染色后在偏振光下呈绿色折光。②经酶标或荧光标记的抗λ抗体或抗κ抗体的免疫组化检查,证实沉淀于细胞之间的淀粉样物质是λ轻链或κ轻链。第①点只能证实是否是淀粉样变性,各种不同类型的淀粉样变性均呈阳性,第②点则是原发性系统性淀粉样变性和伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性所特有的特点。因此,只有活体组织病理检查结果符合上述两点,才能作为诊断本病的依据。

(4)心脏是本病常累及的器官:彩色超声心动图检查可见半数以上本病患者有心肌肥厚、心肌有强亮光点图像,有一定特异性。但此项检查的阳性发现仅能作为有利于本病诊断的佐证,而不能作为确诊本病的依据。本病的确诊依赖上述活体组织的病理检查及免疫组化检测。

8.10 鉴别诊断

淀粉样变性的鉴别诊断应分为两步走:第一步是淀粉样变性与其他疾病的鉴别;第二步是肯定了淀粉样变性诊断之后,对淀粉样变性类型的鉴别。因为不同类型淀粉样变性在治疗及预后方面均有所不同,故淀粉样变性类型的鉴别具有重要的临床意义,而此点易被忽略。

淀粉样变性呈慢性病程,多发于中老年人,对中老年人不明原因的器官慢性肿大和(或)功能不全,应想到本病的可能性。尤其对不明原因的多器官(心、肾、肝、脾、舌等)肿大和功能不全,应将此病列为鉴别疾病之一。由于本病的临床表现不具特异性,故多采用排除法,即对找不到明确原因的器官肿大和功能不全,应将本病列为必须排查的疾病之一。最终的诊断则依赖活体组织的病理检查。

当活体组织的病理检查(光学显微镜、刚果红染色后偏振光下检测)证实为淀粉样变性后,进而应鉴别淀粉样变性的类型。淀粉样变性类型的鉴别依据临床表现特点和淀粉样变性物质(蛋白质)的生物化学特点。若临床表现为多系统、多器官受累,患者又无血液透析史、家族史、多神经病变,则基本上可以排除血透相关淀粉样变性、家族性地中海热、家族性多神经病、老年性淀粉样变性、中枢神经系统淀粉样变性及局限性淀粉样变性,而应考虑原发性系统性淀粉样变性,伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性和继发性系统性淀粉样变性。这3种系统性淀粉样变性的鉴别既依据临床表现,也依据淀粉样物质特性的鉴定。伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性性病人应有骨髓瘤的临床表现(骨痛、贫血、感染、高黏滞血综合征、高钙血症等),骨穿可见骨髓瘤细胞,X线检查可见溶骨性病变,蛋白电泳可见M蛋白,故不难与原发性系统性淀粉样变性区别。继发性系统性淀粉样变性多继发于慢性感染性疾病(结核病、骨髓炎支气管扩张、麻风等)或慢性炎症(如类风湿关节炎、舍格伦综合征),临床上有原发病(感染或炎症)的显著表现,可资鉴别。其次,原发性系统性淀粉样变性的蛋白质是免疫球蛋白的轻链λ或κ,而继发性系统性淀粉样变性的蛋白质是AA蛋白,应用酶标或荧光标记的单抗检测,即可区分两者。

8.10.1 食管结核

食管结核患者一般多有其他器官结核的先驱症状,特别是肺结核。食管本身症状往往被其他器官症状混淆或掩盖,以至不能及时发现。按照结核的病理过程,早期浸润进展阶段可有乏力、低热、血沉增快等中毒症状,但也有症状不明显者。继之出现吞咽不适和进行性吞咽困难,常伴有持续性咽喉部及胸骨后疼痛,吞咽时加重。溃疡型的病变多以咽下时疼痛为其特征。食物溢入气管应考虑气管食管瘘的形成。吞咽困难提示病变纤维化引起瘢痕狭窄。

8.10.2 真菌性食管炎

真菌性食管炎的临床症状多不典型,部分病人可以无任何临床症状。常见症状是吞咽疼痛、吞咽困难、上腹不适、胸骨后疼痛和烧灼感。重者胸骨后呈刀割样绞痛,可放射至背部酷似心绞痛。念珠菌性食管炎可发生严重出血但不常见。未经治疗的病人可有上皮脱落、穿孔甚至播散性念珠菌病食管穿孔可引起纵隔炎、食管气管瘘和食管狭窄。对持续高热粒细胞减少病人应检查有无皮肤、肝脾、肺等播散性急性念珠菌病。

8.11 淀粉样变性的治疗

淀粉样变性治疗的目的在于降低长期抗原刺激产生淀粉样变性的因素;抑制淀粉样物纤丝的合成;抑制淀粉样物的细胞外沉积;促进淀粉样物的再吸收。对于任何类型的淀粉样变性本身,迄今尚无特异性的治疗。对继发性淀粉样变性者,应积极治疗原发病,如结核病、类风湿性关节炎等,有可能使淀粉样变性停止发展甚至消退。对继发性淀粉样变性者可用苯丙氨酸氮氮氮芥强的松联用(MP方案),具有抑制轻链合成、减少淀粉样物质沉积的作用。苯丙氨酸氮氮氮芥0.15mg/(kg•d),分2次服,强的松0.8mg/(kg•d),分4次服,7天为1疗程。每6周重复1个疗程,可连用数月至数年。苯丙氨酸氮氮氮芥可引起白细胞或血小板减少,治疗中应严密监测。有人用二甲亚砜(DMSO)治疗,据报告具有溶解淀粉样纤丝、增加其对降解酶的敏感性、抑制SAA合成、减少AA蛋白在组织中的沉积、抑制炎症反应等作用。用DMSO 15g配成10%溶液,分3次在餐前与果汁同服,持续应用6个月。病情控制后,可适当给维持量,可持续数年,应逐渐停药以免导致病情恶化。也有报告用秋水仙碱和青霉胺治疗者,但临床报告例数不多。由于淀粉样变性造成食管梗阻时应予手术切除。

对大多数患者来说,对治疗的评估应当包括体征、器官功能状况和实验室检查指标异常方面的改善,但最重要的是衡量生存期的长短。

8.11.1 特殊的治疗措施

有AL蛋白,尤伴多发性骨髓瘤的患者用消除克隆性浆细胞的方法进行治疗。虽然50%~60%的骨髓瘤患者对烷化剂和泼尼松治疗有反应,可见存活率增高,但本病迄今无法治愈,淀粉样物沉积也难以逆转。对一组153例经活检证实的原发性淀粉样变性患者评估以烷化剂为基础的化疗疗效时,见18%有满意的客观反应。达有效的中位时间为11.7个月,有效组的生存期明显延长,但此组患者中有10例出现细胞遗传的异常,其中4例为急性非淋巴细胞白血病ANLL),而5例为骨髓增生异常综合征MDS)。另一组101例用氧芬芬胂(马法兰)加激素6周与每天用秋水仙碱的前瞻性随机交叉研究指出,在生存期(分别为25个月和18个月)方面,烷化剂治疗与否之两组间无显著性差异。但对仅接受一种方案治疗的患者生存期分析,则氧芬芬胂(马法兰)合用泼尼松的方案有明显优势。

对淀粉样变性的最成功的治疗当属预防性地对家族性地中海热患者使用秋水仙碱。秋水仙碱可预防实验性酪氨酸诱导的鼠AA蛋白的沉积,这可能是通过阻断粒细胞和(或)肝细胞释放淀粉样物A的前质。秋水仙碱也可用于继发性淀粉样变性。在有些病例,可减少淀粉样物在肾脏的沉积,尤其在有蛋白尿而无明显肾病者,可预防肾功能的恶化。秋水仙碱的常用剂量为1.0~1.5mg/d,分次给予,应用时要小心白细胞下降。

有报道称,在动物实验中二甲基砜可增加鼠的淀粉样物纤丝的溶解和预防淀粉样物的沉积。临床上亦有零星的治疗原发性淀粉样变性有效的报道。但亦有令人失望的报道。至今仅用于实验研究。

大鼠注射酪蛋白后所造成的淀粉样物沉积可因使用维生素E而减少,故被推荐用于临床。有报道,16例原发性淀粉样变性者在使用维生素E治疗后,无一例有病情恶化的迹象,平均生存期为19.4个月。

8.11.2 一般支持治疗

发生肾病综合征者应限制钠摄入,必要时给予利尿剂。若出现肾功能衰竭,则可予以透析治疗;在继发性淀粉样变性者可考虑予肾移植,有些报道移植成功者的生存期可较长;但亦有报道称移植肾中再现淀粉样物沉积。

限制钠的摄入和应用利尿剂对充血性心力衰竭有益。要慎重应用洋地黄,一般仅限于室上性快速心律不齐时使用。因患者对此类药物甚为敏感,常可出现心脏传导阻滞和心律失常。钙通道阻滞药具有潜在的促进心力衰竭之可能,故不应作为心律不齐的首选药物。对晕厥者需行心电监护,必要时需安装心脏起搏器。有报告对仅有心脏累及者作心脏移植并随访8年获成功者,一组7例作心脏移植的患者中有5例存活,移植后完全恢复(32±12)个月,而有2例约在4个月后心肌活检再次显示有淀粉样物沉积。

长作用的生长激素释放抑制激素类似物有助于控制由自主神经功能紊乱所致的腹泻,西沙必利可增加胃排空,改善因胃肠动力受损而引起的恶心、呕吐及假性肠梗阻等症状。周围神经病变者予对症治疗,少数则要用麻醉药以控制严重的疼痛。对腕管综合征者,外科减压手术可缓解部分症状。对因巨舌所造成的气道阻塞或睡时窒息应予气管切开

弹性长袜或紧身衣可能有助于纠正直立性低血压

9 预后

淀粉样变性是进行性的,且几乎总是致死性的。平均生存期为1~4年。本病的主要死因是肾功能衰竭和心脏病变。肝脏病变、胃肠道出血、败血症呼吸衰竭也都可致死。继发性全身性淀粉样变性的预后取决于基础疾病的性质,其次与淀粉样变性的进展速度也有关,例如伴发于亚急性或慢性感染的淀粉样变性患者在积极的抗感染治疗下,淀粉样物可能逐渐消退,病情有望得到改善。

10 淀粉样变性的预防

淀粉样变性的病因和发病机制尚未明了,预防重点:一是积极防治慢性感染性疾病;二是做好遗传咨询工作。

11 相关药品

刚果红、吗啡、胃蛋白酶、洋地黄、甘油苯丙氨酸氮芥、氮芥、秋水仙碱、青霉胺

12 相关检查

维生素D、浆细胞、胃蛋白酶、血红蛋白、白细胞计数、血清肌酐、刚果红试验、免疫球蛋白轻链、丙氨酸

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