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碘脲类药

1 拼音

diǎn niào lèi yào

磺脲类主要是促进胰岛β细胞释放胰岛素,以发挥降血糖作用。最早使用的这类药物是D860(甲苯磺丁脲)——为第一代磺脲类,它在体内发挥作用的时间短;第二代有优降糖,其降血糖作用虽然强,但容易发生低血糖;以后还相继发现了达美康美吡达克糖利糖适平等。后两者的降血糖作用都比D860强,口服后90%由肾脏排出。而糖适平95%通过肝脏经胆道从粪便排出,仅5%从尿排出,故此类药有胃肠道反应及肝功能损害等副作用

2 磺脲类药物的发展历史

历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能。1942年法国Montpellier大学内科医师Janbon观察到伤寒患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反应,同校的药理学家Loubatieres随即进行了基础研究,发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降,但切除胰腺后再给予磺胺类药物,血糖却没有下降,提示此类药物需要经过胰岛来发挥作用。1955年Franke和Fuchs在试验一新型改良磺胺(Carbutamide)时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应。1955年至1966年间第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床,它们包括甲磺丁脲氯磺丙脲妥拉磺脲醋磺己脲。1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今,它们包括格列本脲、格列吡嗪格列齐特格列喹酮格列波脲格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物比较,前者对磺脲类受体(SUR)的亲和力低,脂溶性差,细胞膜的通透性差,需口服较大剂量(数百~数千毫克)才能达到相同的降糖效果;另一方面,第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物,其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高,因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片为中长效制剂,降糖作用较强,格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属短效制剂,作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄,仅格列喹酮主要经胆道排出,大约5%经肾排泄,故适用于轻、中度肾功能不全的患者。

有些患者在初始治疗时反应良好,但经过数月或数年后疗效减弱或消失,称为磺脲类药物继发性失效,每年发生率5% ~10% ,大约l0年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。继发性失效不仅发生于磺脲类药物,双胍类药物的继发失效每年发生率也约5% ~10% 。继发失效的主要原因为13细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药可以减少继发性失效的发生率,如和双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。

3 磺脲类药物的选用原则

(1)可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药。

(2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮。

(3)轻一中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。

(4)病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中一长效类药物(格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片)。

4 安全性

4.1 低血糖反应

磺脲类药物的不良反应发生率低,约2% ~5% ,第二代磺脲类药物不良反应发生率较第一代更低一些。磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症,增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有:高龄,饮酒,肝/肾疾病,多种药物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物,格列本脲的代谢产物也具降糖活性,两者均由肾脏排泄,因此,在老年患者中,尤其是合并有肾功能减退患者中,常可引起严重而持久的低血糖反应。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂,但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用,低血糖发生率较格列本脲显著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用H,-j-I~q均较短,且格列喹酮只有5%经肾排泄,因而老年人使用较为安全,但应注意部分格列吡嗪在消化道进行肠肝循环,肝功能不全时其作用时间延长。

4.2 体重增加

另一令人关注的问题是长期使用磺脲类药物过程中的体重增加。临床研究表明,格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低。

4.3 其他不良反应

磺脲类药物其他少见的不良反应包括:恶心呕吐胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血血小板减少、皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而导致低钠血症和水潴留。

4.4 禁忌证和注意事项

磺脲类药物禁忌证:l型糖尿病患者不可使用;急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者;严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者。

磺脲类药物使用注意事项:妊娠和哺乳妇女需改用胰岛素治疗;老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整;不推荐儿童服用;肝肾功能不全的患者酌情使用;对磺胺类药物过敏者慎用。

5 磺脲类药物治疗与微血管病变及心血管事件

长程磺脲类治疗严格控制血糖可降低糖尿病微血管病变的发生率,按英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)经验,在中位数l1年的疗程中,磺脲类(氯磺丙脲、格列本脲)强化治疗组与传统治疗组相比较,中位数HbA。c分别为7.0%及7.9% ,视网膜、肾脏、神经病变的相对危险度降低25% ,差异有显著性。心肌梗死的相对危险性于强化治疗组亦下降了12% ,但尚未达到统计学意义(P=0.052),提示为降低糖尿病患者冠心病事件需同时控制多重危险因素,尤其是血脂异常。

鉴于心肌细胞血管平滑肌细胞上存在有ATP敏感的钾离子通道(SUR 2A,SUR 2B),其生理功能为在缺血、缺氧时该通道开放,可降低心肌氧需求及扩张血管,磺脲类的药理作用为使SUR关闭,因而此类降糖药对心血管事件是否有潜在的不利影响,以及不同磺脲类药物对胰岛B细胞上SUR1以及心肌、血管细胞SUR 2A,SUR2B的作用是否有差别等问题受到关注。在体外试验中,由于所用的细胞类型(不同动物的心肌、血管或组装Km的卵母细胞膜夹片)的差别和测定SUR功能方法的不同(受体亲和力、微电流变化),其结果不尽相符;体外实验与人体实验所见也有矛盾。总的来说,在体外实验中,格列齐特、格列吡嗪、甲磺丁脲对B细胞SUR1的选择性较格列本脲为强,在细胞膜夹片电流变化研究中,格列本脲与格列美脲结果相仿;而在人体心脏缺血预适应研究、以及前臂血流灌注变化研究中,格列美脲明显优于格列本脲,对心血管细胞K 的开放无不利影响。其他磺脲类药物对人体心脏缺血预适应的影响如何尚有待明确。

从临床已有的研究结果探讨,前已述及UKPDS研究认为磺脲类对心脏事件并无不利影响,磺脲类药物强化血糖控制组心肌梗死发生率低于传统治疗组。澳大利亚MONICA多中心研究显示,发生急性心肌梗死的2型糖尿病患者中,事件发生前用格列本脲、格列齐特或胰岛素治疗的亚组病死率并无差别。

另一方面,Mayo Clinic报道急性心肌梗死后做直接球囊血管成形术的糖尿病患者中,用磺脲类药物治疗者较未用磺脲类药物者早期病死率明显升高,为一独立因素,而住院期间出现的室性心律失常后期不良事件的发生与磺脲类应用不相关。以上资料表明,对于一般未发生心脏事件的2型糖尿病患者,根据病情选用磺脲类药物治疗是安全的;对于有心血管病高危因素的患者或以往已发生过心肌梗死者,如用磺脲类药物宜选择格列美脲、格列齐特或格列吡嗪,而不用格列本脲;对发生急性心肌梗死的患者,在急性期尽可能用静脉滴注胰岛素控制高血糖,继之以皮下注射胰岛素。急性期过后,如按糖尿病病情拟用磺脲类药物者,选择同上。

发现磺脲类药物有降血糖的作用始于60年前的法国。1942年,Montpellier医学院的Marcel Janbon负责评估磺胺类药物2254 RP化合物在伤寒病治疗中的作用。这种化合物(也称为VK 57或IPTD)是1941年由Vonkennel和Kimmig合成,当时发现它对伤寒杆菌有轻度的抑制作用。但用药后却发现一些患者出现不明原因死亡。通过研究,Janbon及其同事终于发现死亡原因是2254 RP有降低血糖的作用。1942年6月,Auguste Loubatieres通过实验证实了这种“副作用”,并进一步深入研究了磺脲类药物降低血糖的机制。

1954年的春天,柏林发生了类似的现象,当时Fanke和Fuchs等注意到有一类新研制的磺胺类药物在治疗各种细菌感染时能导致患者血糖降低。这种化合物称为BZ 55或氨磺丁脲。这种降糖作用在正常人体中被发现,经过动物实验证实,并迅速在糖尿病患者中得到验证。研究发现,氨磺丁脲能有效降低那些不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者的血糖和尿糖。不久,人工合成了甲苯磺丁脲,并发现虽然它没有抗菌作用,但却有明显的降血糖作用。大量的实验和临床研究证明,甲苯磺丁脲对于治疗2型糖尿病非常有效。格列本脲作为第二代磺脲类药物中第一个更有效的降糖药物,于1966年开始在临床应用。

6 碘脲类药物大事记

1942年 发现一些含硫化合物能通过刺激胰岛素分泌降低血糖

1954年 开发出降糖药物甲苯磺丁脲(甲糖宁

1966年 开发出第一个第二代降糖药物格列本脲

1968年 发现磺脲类药物能使β细胞的细胞膜去极化

1980年 发现去极化是通过降低K离子通透性完成

7 参考资料

剑桥论坛

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