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磺酰脲类药

1 拼音

huáng xiān niào lèi yào

2 药理及作用机制

胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道[Ik(ATP)],以及电压依赖性的钙通道。当磺酰脲类药物与其受体相结合后,可阻滞Ik(ATP)而阻钾外流,致使细胞膜去极化,增强电压依赖性钙通道开放,胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后,触发胞吐作用及胰岛素的释放。长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下,其降血糖作用仍然存在,这可能与抑制胰高血糖素的分泌,提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。

3 药代动力学

磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全,与血浆蛋白结合率很高。其中多数药物在肝内氧化成羟基化合物,并迅速从尿中排出。甲苯磺丁脲作用最弱、维持时间最短,而氯磺丙脲t1/2最长,且排泄慢、每日只需给药一次。新型磺酰脲类作用较强,可维持24小时,每日只需给药1~2次。

4 主要品种

常用的有甲苯磺丁脲(tolbutamid,D860,甲糖宁)、氯磺丙脲(chlorpropamide),格列本脲(glyburide,glibenclamide,优降糖),格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲),格列齐特(gliclazipe,达美康)等。

5 磺酰脲类药的临床应用

1.糖尿病 用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。

2.氯磺丙脲能促进抗利尿素的分泌,可治疗尿崩症

6 不良反应

常见不良反应为胃肠不适、恶心腹痛腹泻。大剂量氯磺丙脲还可引起中枢神经系统症状,如精神错乱、嗜睡眩晕共济失调。也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损害,一般在服药后1~2个月内发生。因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低血糖症,常因药物过量所致,尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝、肾功能不良者较易发生,故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲类较少引起低血糖

7 禁忌

1型糖尿病患者;2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者;对磺脲类降糖药物过敏者;在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时,或并有严重慢性合并症者;在有应激情况下,如有严重创伤、大手术、严重感染妊娠等,应改用胰岛素治疗。

8 注意事项

所有磺酰脲类药物都能引起低血糖。对于老年人和肝、肾功能不全者,长效的磺脲类药物是特别危险的;因此,对这些患者建议使用短效的磺酰脲类药物。对有轻、中度肾功能不全者,格列喹酮更为适合。

9 药物相互作用

由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率,因此在蛋白结合上能与其他药物(如保泰松水杨酸钠吲哚美辛青霉素双香豆素等)发生竞争,使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外,氯丙嗪糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。

10 合理使用

(1)糖尿病患者过去从未服用过磺脲类药,在用足量的药物在1个月后未发现有明显的降糖效应,即为磺脲类药原发性失效,应立即改用胰岛素。

(2)长期服用磺脲类药治疗在1年以上,最近吃药又接近每日最大剂量,同时也采取了运动和饮食治疗,空腹血糖高于7.8mmol/L(mg/dl),可能为继发性失效。也用及时更换药物。

(3)严重急性感染、酮酸血中毒症、大手术、外伤烧伤者,宜用胰岛素;

(4)糖尿病的妊娠妇女在妊娠期间不宜服用磺脲类药,改用胰岛素治疗。

(5)服用后腹部不适、上腹部烧灼感、厌食、腹泻、皮肤红斑、白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、胆汁郁积。多发生在用药后6~8周,不良反应通常与剂量有关,此时,宜减少剂量或更换其他降低糖药物或使用胰岛素。

(6)服用磺酰脲类药期间不宜饮酒,因为饮酒可引起患者出现低血糖、腹痛、恶心、呕吐头痛、面部潮红等不良反应。

(7)磺酰脲类药与肾上腺能β-受体拮抗剂合用,可增加低血糖的危险,并可能被后者掩盖;与氯霉素、保泰松、水杨酸盐、丙磺舒磺胺类药物合用时,会增加降糖作用,要适当地减低磺酰脲类药的剂量。与肾上腺皮质激素苯妥英钠、噻嗪类利尿剂、甲状腺素合用会导致高血糖,此时,宜适量增加磺酰脲类药的剂量。

11 最新研究成果

格列美脲(亚莫利)是新一代磺脲类降糖药,动物和人体研究均证实,在改善胰岛素分泌方面,亚莫利不仅可以促进二相胰岛素分泌,而且同时改善一相胰岛素分泌;亚莫利还具有双重作用机制,不仅促进胰岛素分泌而且能改善胰岛素抵抗,直接针对Ⅱ型糖尿病病机制的两个方面。

新一代磺脲类降糖药具有良好安全性

低血糖是磺脲类降糖药常见不良反应之一,而亚莫利则较少引起严重低血糖。2000年德国一项研究对1997-1999年磺脲类药物处方量和严重低血糖发生率进行了分析。结果显示,尽管服用亚莫利的患者不断增加,但该药引起的严重低血糖发生率却始终很低。另一项纳入2万多例患者的研究也表明,在日常临床实践中,亚莫利导致的严重低血糖事件远远少于格列本脲(0.86/千人年对5.6/千人年)。

研究者认为原因可能有以下几点:

◆亚莫利与磺脲类受体65KDa亚单位相结合,与受体的结合速度比格列本脲快2.5~3倍,解离速度比格列本脲快8~9倍。与受体解离快使亚莫利刺激β细胞的时间缩短,在血糖下降后即可减少胰岛素释放,减少低血糖的发生。

◆亚莫利的生理性促胰岛素分泌作用呈血糖水平依赖性,当血糖浓度降低时,亚莫利促胰岛素分泌的水平降低,有利于减少低血糖事件的发生。

◆钳夹实验表明,当机体处于低血糖状态时,格列本脲会抑制血浆胰高血糖素水平,而亚莫利则不会对胰高血糖素产生抑制,这也部分解释了亚莫利引起的低血糖事件少于其他磺脲类药物。

磺脲类药物的另一个不良反应是体重增加,但亚莫利上市后的大样本研究表明,服用亚莫利2个月后,患者体重出现减轻,而且体重指数越大,体重下降幅度就越大(图2)。一方面是因为,亚莫利降低了低血糖发生危险,从而减少了食物摄入;另外由于亚莫利的胰外降糖作用,节省了胰岛素的分泌。此外动物实验表明,亚莫利对脂肪细胞和脂肪细胞因子均有良好作用。

12 未来发展

磺脲类降糖药主要是通过增强内源性胰岛素的分泌来降低血糖,适用于二型糖尿病患者。该类药物的第一代产品有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲醋酸已脲等;第二代产品有格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列喹酮等。如今,大部分第一代磺酰脲类降糖药已退出市场,只有甲苯磺丁脲的销售状况尚可,第二代产品市场表现非常活跃。

格列吡嗪:跻身“榜首”

格列吡嗪是辉瑞公司研发的产品,1994年4月获FDA批准上市。该产品的国内生产企业众多,主要有海南金晓、大连辉瑞、上海信谊、珠海联邦、北京天安和山东威海等。近年来,意大利爱宝大药厂和普强公司的进口产品市场份额逐渐被国产品所替代。在国内磺酰脲类糖尿病用药医院市场上,格列吡嗪的发展速度最快,自2003年下半年起,该产品的销售额超过曾经声名大噪的格列齐特,成为销售额最高的磺酰脲类降糖药。根据中国数字医药网的统计数据,2005年格列吡嗪的销售总额占磺酰脲类糖尿病用药市场的31%,全国销售额达到1.4亿元。

目前,国内市场上的格列吡嗪有两个剂型共四个规格:5毫克片剂的销售额最高,所占市场份额也最大,2.5毫克片剂的销售额较低;胶囊剂有10毫克和5毫克两种规格,其中10毫克规格的产品只有浙江康恩贝制药一家生产,而5毫克胶囊的生产企业有青岛唐恒药业、南京第三制药厂、淄博新达制药厂等多家,但是单个产品的销售额都不太高。

现有近70个企业在生产和销售格列吡嗪。其中,最主要的生产企业是辉瑞制药,其产品销售额在大幅上升;排名第二的海南金晓制药的产品销售额有所下降,市场份额走低;法玛西亚普强和山东迪沙药业、上海信谊制药厂等几个厂家的产品销售额都呈上升态势。

格列齐特:增速减缓

格列齐特由法国施维雅药厂开发成功,1985年进入我国,现已列入国家基本医疗保险药品目录。最早,市场仅有格列齐特普通片剂,规格为80毫克,每天服用两次。法国施维雅公司于2000年11月推出了格列齐特缓释制剂,每片30毫克,每天只服一次。2003年我国批准进口法国施维雅公司的格列齐特缓释片,由其天津分公司分装生产。

当前,格列齐特的国内生产企业也很多,其中浙江众益药业、广州华光药业、天津中新药业的产品销售额较高。2003年第三季度以前,格列齐特是销售额最高的磺酰脲类糖尿病用药,从2003年下半年起,该市场增速放缓,但仍然呈上升趋势。2005年,格列齐特在磺酰脲类糖尿病用药销售总额中占28%的份额,销售额为1.25亿元,市场地位仍然不容小觑。

目前,市场上的格列齐特有80毫克、30毫克和40毫克三种规格。其中,80毫克是最主要的规格,生产厂家也非常多;30毫克产品只有天津施维雅制药公司生产;40毫克产品主要由上海医药工业研究院实验药厂和上海现代浦东药厂有限公司生产。

天津市华津制药厂从1987年与法国施维雅药厂天津药站合作生产用于治疗二型糖尿病的新药格列齐特缓释片(达美康),由于有原研企业法国施维雅药厂的支持,此产品在国内格列齐特市场一路领先,2005年的销售额占整个格列齐特医院市场的66.74%。除华津制药外,施维雅制药及其合资公司——施维雅(天津)制药有限公司2005年的市场份额都是11%,三者的联合份额超过了90%。处于第二梯队的生产企业有:浙江众益药业、广州光华药业、天津中新集团新新制药厂、苏州中化、上海亚东药业、四川美大康以及上海第六制药厂,上述各企业格列齐特医院用药份额为1%~2%。此外,广州贝氏、广东彼迪药业、北京曙光药业、扬州一洋制药等企业的格列齐特缓释片也拥有一定的市场份额。

格列喹酮:稳步发展

格列喹酮由德国勃林格殷格翰公司开发,国内产品由北京万辉双鹤药业与德国勃林格殷格翰国际公司合作生产;另外还有天津药业研究院有限公司、吉林恒和制药和江西普众药业生产此品种。2005年万辉双鹤药业的糖适平销售额最高,年销售额过亿元,天津药业研究院的格列喹酮销售额也较高,格列喹酮最近四年的销售走势同格列吡嗪、格列齐特基本相似,处于稳步发展阶段,2004年在同类品种中所占的份额为26%,2005年增加到30%,销售额达到1.33亿元。

格列美脲:迅速增长

格列美脲是1996年由德国安万特公司开发上市的。国内厂家除北京安万特外,山东威海达因制药、北京北陆药业、四川普渡制药厂的产品的销售金额较高。最近四年里,格列美脲的销售额呈稳定上升的态势,尤其是从2004年开始,市场发展速度很快,2004年在同类品种销售总额中占6%的市场份额,2005年增加到10%,销售额约为0.5亿元。

格列本脲:明显下降

格列本脲上市时间比较早,国内生产厂家很多,销售额较高的是广东中山三才医药集团、山东博山制药有限公司、天津市力生制药厂、上海信谊药业有限公司和天津太平洋制药有限公司的产品。格列本脲属于低价药,因此销量虽然不低,但是销售额却不高。值得注意的是,在主要的磺酰脲类糖尿病用药产品中,格列本脲的销售额呈明显下降趋势。

甲苯磺丁脲:日益萎缩

甲苯磺丁脲是第一代磺酰脲类糖尿病用药,在口服糖尿病用药新品辈出的情况下,该产品的市场销售日益缩减。在国内的近20个生产厂家中,上海信谊制药的销售额最高,占甲苯磺丁脲市场70%的份额。

总的说来,我国口服降糖药市场上的产品众多,其中α-葡萄苷酶抑制剂为销售额最高的一类产品,此类产品品种不多,生产厂家较少,导致产品价格较高。而磺酰脲类降糖产品和品牌数量众多,价格也较为适中,是当前口服降糖药市场上应用最普遍的一类产品,2005年的销售额占口服降糖药销售总额的20%左右,虽然口服降糖药市场近几年来新品辈出,但由于拥有广泛的患者基础,磺酰脲类降糖药的市场前景依然向好。

13 相关出处

新编药物学

14 相关药品

格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、 格列齐特、格列齐特(Ⅱ)、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、 那格列奈

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