医学百科

老年人类风湿性关节炎

1 拼音

lǎo nián rén lèi fēng shī xìng guān jiē yán

2 疾病别名

老年类风湿性关节炎,老年人风湿,老年人顽痹,老年人尪痹,老年人历节,老年人周痹 ,senile arthritis pauperum,senile polyarthritisdestruens

3 疾病代码

ICD:M06.8

4 疾病分类

风湿免疫

5 疾病概述

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以对称性,进行性及侵蚀性的多关节炎,主要累及手足小关节,表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍,病情迁延反复。是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎可反复发作,导致关节软骨及骨质破坏,最终导致关节畸形及功能障碍。

在各年龄中皆可发病,成人中多发于中年女性,男女之比约1∶3。起病方式有不同的分类方法。按起病的急缓分为隐匿型(约占50%)、亚急型(占35%~40%)、突发型(占10%~25%)3 类。按发病部位分为:多关节型,少关节型、单关节型及关节外型,后者可以以腱鞘炎、滑囊炎、多发性肌痛起病,亦可表现为系统性血管炎、肺纤维化或乏力消瘦等周身症状

6 疾病描述

风湿(rheuma)一词源于古希腊语,意为流动。关节炎(arthrltis)一词最早出现于希波克拉底的着作。类风湿病是以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病,包括类风湿关节炎、费尔堤(Felty)综合征、卡普兰(Caplan)综合征、幼年类风湿关节炎。老年类风湿关节炎。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以对称性,进行性及侵蚀性的多关节炎,主要累及手足小关节,表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍,病情迁延反复。是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎可反复发作,导致关节软骨及骨质破坏,最终导致关节畸形及功能障碍。炎症常出现于具有遗传倾向的个体。目前参与发病机制的外源性病因尚未明确。现认为在RA 慢性炎症诱导细胞成分和滑膜内,基因的表达发生改变,导致滑膜的过度增殖以及软骨、骨和韧带等关节结构遭到破坏。除了关节的病变,RA 还可累及关节外的多种器官,这也是决定RA 预后的一个重要因素。

RA 是一个病谱性疾病,包括从自限性关节炎到慢性进展性疾病。它不但使关节受到不同程度的破坏,还可引发关节外脏器的病变。RA 在疾病的进展、严重程度等方面的异质性,是由遗传和环境因素共同决定的。本病还可累及多器官、引起系统性病变,常见的有心包炎心肌炎胸膜炎、间质性肺炎、肾淀粉样变以及眼部疾患(如巩膜炎、虹膜炎)等。系统性病变的病理学基础是血管炎。主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症,血管翳形成,软骨和软骨下骨破坏,最终造成关节畸形和强直,功能丧失。类风湿性关节炎与强直性脊椎炎以及幼年性类风湿性关节炎虽然在临床上有不同表现,但在组织学检查中却十分类似,不易区分。早期表现为对称性多发性关节炎,病程呈进行性,且呈自发性发作和自动缓解。最终出现关节畸形,伴有不同程度的关节功能障碍或丧失。

RA 在各年龄中皆可发病,成人中多发于中年女性,男女之比约1∶3。据中国中西医结合学会风湿类疾病委员会组织调查的结果,1991~1993 年我国部分地区RA 的发病率在0.025%~0.5%,平均0.4%左右,以北方发病率为最高。据中华医学会风湿病学会于北京和广州的调查资料,RA 的患病率北方为0.34%,南方为0.32%,台湾约为0.3%。RA 在世界上以温带、亚热带和寒带地区多见,热带地区少见。在气温和湿度变化大的北欧、美国、英国、法国、意大利、前苏联、芬兰、瑞典等国家的某些地区多见,发病率较高,在0.3%~1%。我国的患病率为0.3%,按这一数字推算,我国患病人数约有400 万之多。

7 症状体征

1.起病与病程进展

(1)起病:RA 的起病方式有不同的分类方法。按起病的急缓分为隐匿型(约占50%)、亚急型(占35%~40%)、突发型(占10%~25%)3 类。按发病部位分为:多关节型,少关节型、单关节型及关节外型,后者可以以腱鞘炎、滑囊炎、多发性肌痛起病,亦可表现为系统性血管炎、肺纤维化或乏力、消瘦等周身症状。如果将发病时间与发病部位两者结合起来,通常将RA 的起病分为如下几类:

①逐渐起病:病人只能说出发病大致的月份。大多为对称性的多个外周小关节受累,如腕关节、掌指关节、近端指间关节、踝关节和跖趾关节。晨僵比较显着。

②隐匿性单关节起病:常首先累及大关节,在一段时间内病变局限于该关节,但最终可扩散到腕、指、踝、趾等多个关节。

③突发性多关节受累:少数患者可以突然出现肩、肘、腕、指、髋、膝、踝等多关节明显疼痛,弥漫肿胀,关节活动受限。病人可以准确说出发病的日期。这种发作方式可见于任何年龄的病人,但以老年为主。随着病程的进展而出现典型的RA 临床表现。这种起病方式,需与缓解性血清阴性.对称性滑膜炎伴可凹性水肿(remitting,seronegative,symmetrical synovitis-with pitting edema,RS3PE)进行鉴别。

④急性单关节受累:以膝、髋、肩关节受累为主,感染假性痛风痛风等有类似表现,但疼痛较重,滑液化验有助于鉴别。

⑤滑囊炎和腱鞘炎可以是RA 的首发表现。有些患者以腕管综合征的症状就诊。

⑥老年患者中有以多发肌痛、多关节痛的症状起病,累及颈部、肩、髋、膝关节,乏力明显,发热可持续数月,加之血沉增快,类似风湿性多肌痛。最终进展为典型的RA。

(2)病程:RA 的病程一般可分为以下3 种类型:

①进展型(progressive disease):占病人总数的65%~70%。急性或慢性起病,没有明显的自发缓解期,适当的治疗后病情可暂时好转,但停药后或遇有外界诱发因素时可导致复发。病人需要长期持续治疗。疾病最终的结局为丧失活动能力。这是一种骨关节被破坏的过程,病情与环境因素有一定关系。湿度增加伴气压下降或温度增加伴气压增加,可使病情恶化,持续干燥和适宜的气温有助于病情缓解。

②间歇性病程(intermittent course):占病人总数的15%~20%。起病较为缓和,通常少数关节受累,可以自行缓解,病情缓解时无需持续治疗。复发时受累关节数可能增多。整个病程中,病情缓解期往往长于活动期。

③长期临床缓解(long clinical remissions):占病人总数的10%左右,比较少见。文献报道250 例RA 病人中,10%的患者表现为长期缓解,平均缓解期为22 年。这一类型的患者多呈急性起病,并伴有显着的关节痛及炎症,须与感染性关节炎症相鉴别。在临床缓解期中,血沉等反应活动性的指标,常常仍然显示异常。

2.关节表现

(1)RA 的关节病变表现形式:

①晨僵:关节较长时间不运动后出现活动障碍、僵硬。

②关节肿胀:常呈对称性,以手、近端指间关节和腕部受累者最为多见。

③关节痛及压痛:常为对称性,并且持续不缓解。

④关节畸形:常出现于病程的中晚期时,由于炎症侵蚀关节,同时影响肌肉肌腱,使局部的肌力平衡破坏而造成。

⑤关节功能障碍:关节障碍按轻重程度可分为以下4 级。

Ⅰ级:能正常地进行各种工作和日常生活活动

Ⅱ级:能正常地进行各种日常生活活动和某些特定工作,其他工作受限。

Ⅲ级:能正常地进行各种日常生活活动,不能胜任工作。

Ⅳ级:各种日常生活和工作活动均受限。

(2)手和腕:类风湿关节炎累及手和腕部的早期病变主要是局部的滑膜炎症。近端指间关节呈梭形肿胀,晨僵以及压痛,有时可伴有关节腔积液。掌指关节肿胀,以致关节间的生理凹面消失。远侧指间关节很少被侵,如果受累,应与可能并存的骨关节炎相鉴别。屈肌腱鞘和伸肌腱鞘均可在早期受累。前者是导致握力下降的主要原因之一,表现为手指掌面弥漫肿胀,患者做握拳动作时,可感知腱鞘运动时产生的摩擦。手腕背部肿胀是由指伸肌腱鞘的滑膜炎症引起,同时还可出现滑膜囊积液,且在腕背屈运动时更加明显。有时,类风湿结节累及肌腱,导致肌腱运动不连续,称为扳机指(trigger finger)。尺侧腕伸肌腱受累引起的尺骨茎突周围炎对早期诊断有帮助,表现为尺骨茎突周围软组织肿胀和压痛。手背指伸肌肌腱间的凹面加深,是骨间肌萎缩所致。拇指有伸肌腱鞘炎时,常导致剧烈疼痛。当患者最大限度地屈曲并内收拇指,同时腕部向尺侧弯曲时,可引发明显的疼痛。

腕骨掌面的滑膜增生,形成可触及的包块,并与腕横韧带压迫两者之间的正中神经,产生“腕管综合征”的症状,表现为第1、2、3 和4 指的桡侧麻木刺痛,腕掌侧痛,大鱼际肌无力和萎缩。有时,尺神经在腕部受到压迫后出现相应的症状,表现为第5 和第4 指的尺侧麻木,以及骨间肌的无力和萎缩。随着滑膜对骨骼、韧带、肌腱的侵蚀逐渐加重,多部位的关节脱位,韧带断裂,以及肌力不平衡,最终导致RA 特征性的畸形。表14 归纳了手和腕部常见的畸形。

腕部的病变通常以尺侧较重。由于远侧桡尺关节松弛、滑膜侵蚀叁角韧带,腕部向掌侧、桡侧脱位,尺骨头向背侧移动,使尺骨茎突更加突出。突出的尺骨茎突受压可回缩,放松后又向上回复,同时病人感到疼痛,称为“琴键征”。同时,手掌以桡背侧韧带为轴旋转,形成旋后半脱位畸形。病程晚期时,桡骨远端也被破坏,桡侧腕伸肌腱断裂,腕部向掌侧的脱位加重。同时,腕骨间韧带的断裂可导致腕关节塌陷。突出的尺骨茎突可压迫和磨损伸肌腱导致其断裂,以第5、4 指伸肌肌腱较常见,表现为手指突然不能伸直。

掌指关节囊破坏后,近节指骨,被较强力量的屈肌拉向掌侧,形成掌侧半脱位。30%的RA 患者表现掌指关节“尺侧偏移”(ulnat deviation)。目前认为腕部向桡侧偏移后,为了保持肌腱与桡骨平行,手指向尺侧代偿性移位是其主要形成机制。手和腕部的反向偏移共同构成特征性的“Z”字畸形(Zigzag deformity)。其他疾病如系统性红斑狼疮也可有尺侧偏移的表现,是由反复的滑膜炎和肌群间肌力不平衡造成的,可见骨骼和关节软骨的破坏并不是该畸形发生的必要条件。近端指间关节过伸,远端指间关节屈曲的状态称为天鹅颈畸形(swan-neckdeformity)。患者用力屈指时,作用力集中于掌指关节,掌指关节屈曲引起蚓状肌和骨间肌紧张,使近端指间关节受力不平衡,表现该关节过伸。远端指间关节呈屈曲状是继发改变:近端指关节过伸呈“弓”形后,指伸肌腱相对延长,其作用在远端指间关节的力减弱,使该关节屈曲。有时,天鹅颈畸形也可继发于指浅屈肌腱的断裂。纽扣花畸形与天鹅颈畸形在形态上恰恰相反,表现为近端指间关节屈曲而远端指间关节过伸。近端指间关节的滑膜炎破坏了该处的指伸肌腱帽,指伸肌肌腱侧束,从关节背外侧脱位至指的掌侧,这样指伸肌收缩对于近端指间关节的作用由原来的伸展转变为使之屈曲。同时错位的肌腱,对远端指间关节的伸展作用力加强使其出现过伸状态。单独的指伸肌腱远端断裂,使远端指间关节持续屈曲,形成木槌指(mallet finger)。在少数情况下,指骨的吸收致使手指可被拉长或缩短,如同可伸缩的单筒望远镜,故称为“望远镜手”(opera-glasshand)。这种畸形在银屑病关节炎中更为常见。拇指常见的畸形有4 种:①连枷指(flail IP joint):其成因是滑膜炎破坏了指间关节旁的侧副韧带导致指间关节松动,当病人做捏持的动作时远节指骨发生脱位,临床上可以见到,病人依靠近节指骨完成捏夹的动作;②纽扣花畸形:MCP 关节处的滑膜炎累及拇短伸肌附着点,使MCP 关节的伸展力减弱,造成该关节的屈曲,指间关节表现继发性的过伸;③当腕掌关节受累后,由于拇收肌的痉挛收缩,该关节表现掌侧半脱位或内收畸形;④天鹅颈畸形,又称鸭嘴兽畸形(duckbilled deformity),该畸形,继发于腕掌关节病变,常与第一掌骨过度的内收伴随,表现为MCP 关节过伸而IP关节屈曲。

血管翳持续地侵蚀软骨和骨质,关节腔可以完全消失,同时出现骨质的囊性改变。囊性改变可以是血管翳作用的结果,亦可由类风湿结节或骨小梁重建所引起。纤维性关节强直是一种RA 的终末表现,影像学上表现为关节腔狭窄或锁闭,关节固定。病程长久的RA 患者腕关节的活动能力可以完全丧失,X 线显示为一片完全融合的组织。

(3)肘关节:RA 患者的肘关节病变出现的频率为20%~65%。由于腕关节和肩关节的代偿作用,肘关节病变的表现较为隐匿。早期症状,为伸肘受限,关节肿胀、压痛,而肘部的屈曲、旋前、旋后等运动障碍出现较晚。尺骨鹰嘴和桡骨头之间常出现关节积液。有时,尺骨鹰嘴处的滑膜囊肿可以是最为突出的临床症状,囊肿破裂可引起前臂肿胀,细菌皮肤侵入后可以导致囊肿感染。增生的滑膜挤压肘窝前的脂肪组织,形成肘前的软组织包块。

增生的滑膜组织,滑膜囊肿,以及变形、错位的骨骼皆可能压迫经过肘部的神经,内侧以尺神经压迫较为多见,外侧以桡神经分支,即骨间后神经受压迫较多见,出现相应支配区域的疼痛,感觉迟钝,肌无力和肌萎缩。30%左右的RA 患者可出现位于尺骨鹰嘴或前臂近端伸侧的类风湿结节。结节多位于皮下,无痛,质硬,边界清楚。有时,结节可液化形成囊状结构。结节表面的皮肤容易破损,形成溃疡,并引起感染。在RA 中,皮下结节还见于其他受压部位,如枕部、骶部和跟腱。X 线检查有助于发现早期骨骼破坏和关节积液。关节间软骨变薄,关节腔隙狭窄,尺骨向肱骨远端移位阻碍了关节运动。发生于尺骨冠突、桡骨头、肱骨远端的骨质侵蚀和畸形,是RA 的特异表现之一。

(4)肩关节:类风湿关节炎患者在肩部的病变,不仅可侵犯盂肱关节,亦可侵犯远端锁骨、肩部的滑膜囊,以及颈部、胸部的肌肉。表现为肩部活动受限和疼痛。肩锁关节受累比较常见,嘱患者向前胸收臂,可诱发该关节疼痛。肩峰前下方的软组织肿胀隆起提示肩峰下滑囊炎和盂肱关节积液,以前者较为多见,囊肿有时会在过高的压力下胀破。肱二头肌腱长头也可由于滑膜组织的侵蚀而断裂,一旦发生,病人做抗阻力的屈肘动作时,可见肱二头肌隆起。肩袖(rotator cuff)由冈上肌、冈下肌、小圆肌、肩胛下肌的肌腱和周围的纤维韧带组成,表面有滑膜组织,其功能是将肱骨头限制于关节盂内,维持肩关节的稳定性。在类风湿关节炎时,肌腱本身的滑膜炎以及肱骨大结节处滑膜增生而使之松弛,导致继发的肱骨头上移。如果肩袖发生突然破裂,会出现剧烈的疼痛。X 线检查可见肱骨头和关节盂的侵蚀破坏。关节腔造影可显示腔内的粘连、结节样的充盈缺损、肌腱撕裂、肱二头肌腱鞘扩张。

(5)胸锁关节和胸骨柄体关节:这两个关节皆具有滑膜组织和软骨盘,受累时表现为局部的压痛,肿胀多不明显。患者偶有侧卧时胸锁关节痛的症状。CT扫描检查对了解胸锁关节和胸骨胸骨柄关节的病变优于普通X 线检查。文献报道,30%~70%的RA 患者CT 检查时可见关节周围骨质疏松、骨皮质不规则、象牙化,纤维软骨缩短,晚期可发生胸锁关节半脱位畸形以及骨性强直的表现。胸骨病变影响呼吸,患者容易继发呼吸道感染。

(6)颈椎:颈椎,尤其是寰椎和枢椎,是RA 攻击的重要“靶位”之一。约25%的RA 患者在病程早期就有颈椎受累,随着疾病的发展,最终有60%~70%的RA 患者出现颈椎受累的表现。通常,颈椎病变的严重程度与外周关节的病变平行。颈部疼痛、僵硬为主要临床表现,疼痛的部位通常较高,并可向枕部、颞部和眶后放射。半脱位可发生于任何两节相邻的颈椎间,多以寰枢关节脱位最为常见,约占30%。寰枢椎半脱位的方式有4 种:①最常见的是寰椎向前半脱位,其定义为寰椎前弓与枢椎齿突之间的距离大于3mm,形成原因主要为寰椎横韧带松弛,也可继发于齿突的侵蚀和骨折;②寰椎向后的半脱位多继发于齿突断裂;③枕骨大孔周围骨质以及寰椎枢椎间的关节突关节被增生的滑膜破坏,导致寰枢椎向上移动,枢椎齿突可通过枕骨大孔,伸入颅内,压迫上部脊髓延髓;④当一侧病变较重时,可表现为侧向半脱位,此型脱位较多合并神经根压迫症状。半脱位后最早出现的,也是最为常见的症状是向枕部放射的疼痛,随病情进展,会表现出脊髓、延髓、神经根以及动脉受到压迫后的综合征状,包括抽搐意识改变、括约肌功能障碍、吞咽困难偏瘫眼球震颤锥体束压迫导致的肌无力。一过性脑缺血发作多由椎动脉和基底动脉受压导致。头部活动时感到肩部和手部的触电感或麻木感,提示神经根受压。RA 累及枢椎以下关节突关节和颈椎间盘时,可出现肢体轻瘫、括约肌功能障碍、感觉障碍和病理反射阳性体格检查可见患者颈椎的前突消失,颈部被动运动幅度减少,有时咽后壁可触及突出的寰椎前弓。RA 病人一旦出现脊椎压迫,其进展很快。文献报道,1 年病死率高达50%。这些患者容易在轻微的创伤麻醉插管、剧烈呕吐后发生猝死。有人认为早期的寰枢椎融合术对稳定病情有帮助,但手术意外高达6%。

(7)胸腰椎:RA 患者的胸腰椎极少受累,惟一的例外是关节突关节,该关节处的滑膜囊可向硬脊膜膨出并挤压脊髓,导致疼痛和出现神经症状。

(8)颞颌关节:颞颌关节受累比较常见。大约80%的RA 患者在影像学检查(CT较普通X 线敏感)中可见关节侵蚀。约有50%的患者伴有张口受限和关节疼,晚期可出现下颌缩短或“呆下巴”畸形(gump jaw)。患者耳部前缘有触痛,张口和闭口活动时可感到摩擦感。有时患者会出现颞颌关节突发疼痛,无法闭口。颞颌关节的影像表现包括骨骼侵蚀及囊性变、骨质疏松、颞骨关节盂变平等。强直性脊柱炎、银屑病关节炎也可累及颞颌关节,临床上要注意鉴别。不对称的颞颌关节病变可与患者一侧牙齿的缺失有关。

(9)环杓关节:环杓关节内衬有滑膜,其运动调节声带的位置,从而决定声调的高低。RA 中该关节受累并不少见。当环杓关节发生炎症而活动受限时,会有声嘶、喉部闷胀和异物感等表现。疼痛可向耳部放射,说话、吞咽时加重。如声带向内收不能开放,会出现吸气性喘鸣,甚至窒息。喉镜检查时可见局部红肿、声带活动不灵活。

(10)听小骨:RA 患者的听小骨受累时可出现听力减退。有研究发现RA 患者听小骨间结合的松弛程度比对照组显着增加,听小骨可由于滑膜侵蚀而缩短。

(11)髋关节:约有5%的RA 患者有髋关节受累。由于髋关节部位较深,比较难于发现。RA 进展期时,髋关节受累者可高达50%以上。表现为腹股沟区疼痛,行走和起立困难,大腿内旋受限。疼痛可沿大腿前内侧向膝部放射。患者为了舒适,患肢常处于轻度屈曲和外旋状态。

(12)膝关节:膝关节的滑膜面积在全身各关节中最大,是RA 重要的靶位。13%的RA 患者以膝关节炎为首发症状。髌前浅滑膜囊、髌下浅滑膜囊、鹅足滑膜囊、胫骨内髁远端滑膜囊、半膜肌后内滑膜囊和腓肠肌后外侧滑膜囊常常受累。冷膝征是指在正常情况下,髌骨表面皮肤的温度低于小腿和大腿的皮温。当膝部有炎症时,冷膝征消失。病程早期即可出现股四头肌萎缩和伸膝受限,两者都与关节积液有关。早期出现少量的积液表现为“膨出征”,当用手轻推髌骨外下方时,可见其内侧出现隆起,是积液移动的结果。该检查有假阳性可能,为明确是否为炎症性积液,可抽取关节液进行细胞学生化分析。随着积液量的增加,“膨出征”消失,“浮髌征”出现。积液增多后可影响伸膝,患者被迫保持屈膝位,其行走和站立均感费力。久之可发展成为固定的关节畸形。同时,由于积液对腱反射的抑制作用和下肢活动减少,可导致股四头肌及股内侧肌萎缩,测量髌上15cm 处的周径,可作为观察肌肉萎缩的指标。

腘窝囊肿(Baker’s cyst)是关节积液引起的后部关节囊疝,其形成过程中,增生的滑膜组织起到了活瓣作用,使得关节液,只能从前向后单向流动。囊肿增大后可向下延伸至腓肠肌内侧,甚至踝内侧。患者感到膝部饱胀,浅静脉受压而致静脉曲张和腿部水肿。囊内压力过高时,囊肿会突然破裂,滑液流入腓肠肌间隙,导致与急性血栓性静脉炎相似的症状,表现为小腿红、肿、压痛和发热,以及白细胞升高的全身症状。踝部新月形的瘀斑是囊肿破裂的特异表现。在有些患者,囊肿多次破裂可累及大腿后部,在股二头肌发生类似的渗漏、出血

关节的软骨组织受侵蚀后变薄,使得关节两侧的侧副韧带和腔内的交叉韧带松弛,从而影响膝部稳定性。在屈膝150°时,左右摇摆小腿可见其摆动幅度增大。

(13)足和踝:RA 早期时,即可有足受累。跖趾关节的炎症以及跖骨间韧带受到牵拉,使足面变宽,患者常诉“鞋不合脚,穿着疼痛”。跖趾关节在滑膜炎和重力的作用下逐渐出现背侧半脱位。由于跖趾关节脱位,屈肌腱受到牵拉,表现足趾屈曲,称为“锤状趾”(hammer toes)。病变进一步发展,跖骨头向足跖面移动。第2、3 跖骨头成为主要的足跖部承重点,患者常有疼痛。同时,足底的纤维脂肪垫向前移位,局部胼胝形成。由于疼痛,患者将足最大限度地背屈,并以足跟撑地走路。拇趾主要表现外翻畸形,严重者拇趾迭于第2、3 趾之上或之下。跖骨远端的滑膜炎侵蚀骨骼形成囊性改变。滑膜性肉芽肿的扩大以及骨骼的塌陷都促使局部形成胼胝和囊肿。拇囊炎(bunion)发生于第1 跖趾关节的内侧面,小趾囊炎(bunionette)发生于第5 跖趾关节的外侧面。囊肿表面皮肤破溃形成窦道,滑膜液可从趾跖关节流至足背或足掌面。

远端趾间关节通常很少受累。有时为了减轻第2 趾骨的压力,拇趾的固有肌痉挛收缩,拇趾功能性强直,会引起剧烈疼痛,需外科处理。胫神经在经过跗管时受到挤压,影响到其分支内侧和外侧足底神经的功能,导致足底和踝部疼痛、麻木和烧灼感,叩击跗管可引发疼痛加重和感觉异常,称为“跗管综合征”。

距舟关节、距下关节受累时表现为足后部的疼痛、发僵和关节错位。RA 患者步行出现脚痛的症状时,提示距下关节可能受累。继发性的腓侧肌肉痉挛使得关节无法运动,同时加重足外翻,并造成平足。随着软骨的损害和骨侵蚀的加重,足外翻和平足进一步发展,严重者跟骨可与腓骨远端相接触,距骨头成为压力支持点。有时,腓后韧带发生断裂导致距下关节的翻转和距骨向外侧移位。足跟痛也可见于类风湿关节炎,但其原因不是附着点炎,而是跟腱滑囊的滑膜炎或跟腱的类风湿结节。

踝部受累不及足部常见。一些患者有踝骨前后滑膜囊肿的表现。病变可使连接胫骨、腓骨、距骨间的韧带松弛,影响踝关节的稳定性。软骨破坏使骨面直接接触产生摩擦感。

3.关节外表现 关节外表现是类风湿关节炎临床表现的重要组成部分,了解关节外表现对认识类风湿关节炎的全貌非常重要。关节外组织器官受累症状的出现有时先于关节病变。病程早期时,RA 患者的全身表现如疲倦、体重减轻也可以较关节病变更为突出,这些均反映出RA 是一个系统性疾病,而不仅局限于关节。

血管炎、浆膜炎、肉芽肿以及多因素所致的贫血、骨质疏松、皮肤变脆等多种表现都可见于RA,而且类风湿因子阳性的RA 患者出现的频率高于血清阴性的患者。除了如胸膜炎、血管炎、心包炎等关节外器官受累多见于男性外,其他的症状在男女患者中的比例大致相同。相应的实验室检查结果有助于了解各器官受累的情况,常见的表现有:血沉增快、贫血、血小板计数的变化、肝功异常等。

(1)类风湿结节:平均每4 例RA 患者中就有1 例发生类风湿结节,10%左右的患者结节出现于病程的第1 年。类风湿结节的出现多与类风湿因子(RF)相伴,很少见于RF 阴性者。常见部位为关节伸面、受压部位或经常受到机械摩擦处,如尺骨近端鹰嘴、足跟、枕部、坐骨结节等处。结节可以单发或多发,直径从几毫米到两厘米以上不等,质地较硬,常与其下的骨面粘连,通常无压痛,但可形成溃疡,特别是在长期卧床的病人,最终可发展为瘘管。病理显示肉芽肿样改变,结节中央是纤维素坏死,其外包绕多数成纤维细胞。目前认为,类风湿结节的发生是由于局部损伤导致血管破裂、RF 以及各种免疫复合物进入组织引起局部炎症所致。类似的结节也可见于某些肉芽肿疾病,因此类风湿结节的出现并不具有诊断的特异性。有的学者根据结节位置的深浅,将类风湿结节分为皮内结节、皮下结节和深部结节。通常所说的类风湿结节多指皮下结节。皮内结节较少见,手指及臀部为好发部位,伴疼痛,其发生与血管炎有关,一般持续数周后可以完全消失,抗风湿治疗有效。深部结节常见于跟腱,查体容易发现。但位于指屈肌腱鞘内的小结节需仔细触诊后方能发现,此部位的结节可阻碍肌腱在腱鞘内滑动,产生“扳机指”现象。其他部位如胸膜、肺实质、心包心肌等处,均可见结节样病变。肉芽肿是类风湿的基本病理改变之一,血管炎为其发病基础。

多数情况下,类风湿结节的出现与RA 病情活动相关,随RA 的病情好转而消失。少数RA 患者可以多发的结节为突出的表现。使用药物治疗后,关节炎明显好转的同时,部分患者的结节可能反常性地增加。

(2)血管炎:RA 患者的尸检材料显示,血管炎的发生率约为25%,没有性别差异,多见于病程较长者。少数.RA 患者可以血管炎为首发症状。有血管炎的RA患者多伴有高滴度的RF、低补体血症、冷球蛋白血症以及血清中含有大量免疫复合物。伴有血管炎的患者还多有血沉增快、贫血、血小板增多以及白、球蛋白浓度降低等异常表现。RA 的血管炎,可累及大、中、小血管,导致多种临床表现,在同一个病人可呈现不同类型和出现在不同部位的血管炎。

小血管炎与多种临床表现有关,类风湿结节的形成就是从小血管炎开始的。皮肤是小血管炎最常累及的部位,可导致皮疹,甲周小面积的皮肤梗死指端坏疽,腿部溃疡。指端感觉神经功能障碍亦是小血管炎的一种表现,一般不进展为广泛的血管炎。有中小动脉炎症的RA 病人中,HLA-DR4 出现率较高,提示血管炎的发生有一定的遗传基础。病理表现与多动脉炎相似。急性期病变为血管壁的纤维样坏死和炎症细胞浸润。慢性病变表现为动脉壁纤维化,阻塞和再通。突发的单神经病变是血管炎较特异的表现,发生率很低。中枢神经系统可以受累,眼部表现如巩膜炎见于20%的RA 患者,角膜溶解为少见的严重并发症。一项使用血管造影筛查的研究显示,25%的患者有隐匿的视网膜血管受累。心肺部的血管受累大约见于33%的患者。肺部的常见表现是肺泡炎和胸膜炎;出现心包炎者比较常见,心律失常则较少见,一部分病人可发生主动脉根部扩张和瓣膜破裂。肾脏表现为坏死性血管炎,少数病例可进展为肾功能衰竭,尿沉渣与血管炎的预后关系紧密。胃肠受累者比较少见,有时可能以急腹症就诊。直肠黏膜活检有时可显示坏死性血管炎。

手指的坏死和神经病变是较严重的血管炎的表现,可能快速进展。有时血管炎可累及肠系膜动脉、冠状动脉和脑供血动脉。多部位的血管炎提示广泛的病变,预后不良。另外,Felty 综合征合并血管炎较多。总体上,系统性血管炎少见,多出现于病程大于10 年的患者,且多有关节骨质破坏,类风湿结节,高滴度类风湿因子等表现。有学者认为广泛的血管炎与激素使用有关,但是未用激素的患者也会发生血管炎。有些研究提示激素突然停用、剂量改变过快,可以引起血管炎加重。血管炎的表现常有波动性,其活动性与关节滑膜炎的活动性并不一致,如果系统性血管炎为RA 首发症状,预后不佳,治疗要积极。

(3)呼吸系统病变:RA 患者的肺纤维化的发病率约为11%。在多数情况下关节炎发生在先,但也有肺纤维化首先出现的病例,其临床表现与特发性肺纤维化相似,但症状稍轻,伴有杵状指者比较常见。影像学检查显示肺间质改变。肺功能检查显示肺活量下降。肺功能受损的程度与病情发展以及关节外表现成正比。急性期的病理改变为淋巴细胞浆细胞浸润,慢性期可见广泛的肺间质纤维化。继发性肺功脉高压仅见于少数病例。

胸腔积液多见于RF 阳性、有类风湿结节以及男性的患者,常无明显的临床表现,须借助影像学检查方能发现。但也有一些病人症状出现较早,甚至是首发的临床表现。积液的常规、生化检查多为不典型的漏出液。积液中糖浓度低,补体浓度偏低,RF 浓度可高于血清中的浓度。白细胞内可见RF 的包涵体。较特异的表现是巨噬细胞内含IgM 包涵体,偶有多核巨细胞,其胞质拉长形成尾状,称为彗星细胞。若同时见到大量的无定形的蛋白样物质沉积(免疫球蛋白片段),几乎可以明确诊断。胸膜可显示肉芽肿改变。随着RA 的病情控制,胸膜炎和胸腔积液可以随之缓解。长期积液会导致胸膜纤维化。

肺内的类风湿结节多数无临床症状,常见于RF 阳性、有广泛的关节炎以及其他部位有类风湿结节的患者。肺内结节可发生于RA 的任何阶段,甚至在出现关节症状之前,多分布于肺的外围和上叶,可单发或多发,大小为1~8cm 不等。结节中可形成空洞,亦可导致支气管胸膜瘘。鉴别诊断上要考虑肿瘤结核真菌感染等可能形成结节的疾病。对于孤立结节,诊断不清者,应考虑活检。RA 患者合并尘肺时,可表现为多发的或散在分布于肺周边部位的、直径大于1cm 的结节,称为Caplan 综合征,主要见于接触大量粉尘的患者。肺部的结节可以突然出现,同时伴有关节炎症状的加重。结节内亦可见空洞。病理学检查显示结节中央有坏死组织,含有胶原组织和为数不等的粉尘,外周为增生的成纤维细胞与类风湿结节相似。

闭塞性支气管炎是RA 中的一种少见的肺部表现,其主要症状为突发的气短,有时伴有干咳。在双肺底可闻及散在的爆裂音,没有典型的肺气肿和肺纤维化的体征。胸片仅显示轻度的过度通气。肺功能检查显示小气道阻塞。独立的肺部血管炎少见,多伴有其他肺部表现,如肺纤维化和结节等。

(4)心脏病变:RA 患者合并的心脏病变中以心包受累最为常见,RA 病人伴有心包损害临床表现者约占10%,有超声心动图异常征象者为20%~30%。50%的RA病人在尸检时发现有心包损害。1%的RA 患者以心包损害为首发临床表现,急性心包炎可出现于病程的任何阶段,多见于关节炎活动和RF 阳性的患者。大约有一半伴有心包炎的RA 患者同时合并胸腔积液。心包积液中可检出类风湿因子、免疫复合物以及多形核白细胞和红细胞胆固醇浓度高,有时可形成胆固醇结晶。心包活检显示非特异的急、慢性炎症改变,有上皮细胞增生,淋巴细胞或浆细胞浸润,心包表面可见片状纤维素样坏死。有时心包表面可见散在分布的肉芽肿或结节。心包常常显着增厚。

通常心包炎随RA 病情的控制而缓解。一部分病人对NSAIDs 治疗有效。如症状严重或者是通常的治疗效果不好,则需使用激素。激素可以有效地控制急性心包炎的症状,但不能预防复发,复发见于15%左右的患者。心包填塞和缩窄性心包炎并不多见。

30%的RA 患者可有心瓣膜受累,但只有少数病人出现瓣膜关闭不全,瓣膜狭窄者比较少见。瓣膜的病理改变主要为弥漫的增厚及纤维化。5%的尸检病人可见瓣膜有结节。

RA 患者可因结节性肉芽肿或弥漫的纤维化而引起心肌损害,通常无临床症状,很少影响心脏功能和形态,但是也有报道发生严重的坏死性心肌炎、弥漫性心肌病以及肥厚性心肌病的病例。根据尸检资料显示,15%的RA 患者有非特异性的局灶性心肌炎,5%的患者有心肌结节,局灶性心肌纤维化亦可见到。肉芽肿、血管炎和心包炎继续发展,可以影响心脏的传导系统,导致心律失常,包括部分或完全束支传导阻滞。理论上淀粉样变可累及心脏,但临床上并不常见。有临床表现的冠状动脉炎,较少见,确诊需行血管造影。尸检结果可见20%的患者有不同程度的冠状动脉受累。

(5)血液系统病变:RA 病人有贫血者比较常见,其原因是多方面的。譬如,血清铁转铁蛋白浓度往往同时减低,提示存在铁的利用障碍。其原因可能由于机体中的铁蛋白和含铁血黄素合成增加,网状内皮细胞过多利用从衰老红细胞而来的铁,以及乳铁蛋白增加而使血清铁浓度降低。此外,亦可能与骨髓促红细胞生成素的反应下降,无效红细胞生成,红细胞寿命缩短以及淋巴结和滑膜细胞对红细胞的吞噬作用增强有关。贫血的程度通常与RA 病情的活动性相关。当伴有失血营养缺乏、血液稀释、感染、自身免疫溶血以及药物的骨髓抑制作用等其他情况时,贫血较重。

血小板增多常见于活动性RA,其程度与有活动性滑膜炎的关节数和关节外表现相关。RA 中血小板增多并不伴随血栓发生几率的增加。RA 患者伴有血小板减少者比较少见,可发生于某些药物治疗后和Felty 综合征中。高滴度的RF 可诱发血液黏滞度增高,可导致神经系统症状和血管栓塞的临床表现。另外,在部分RA 患者的血清可含有抗凝物。

在RA 患者可有嗜酸性粒细胞增多,其原因可能与高滴度的类风湿因子、血浆γ球蛋白升高和补体水平降低有关。也有人认为免疫复合物和细胞因子刺激嗜酸性粒细胞生成的作用。治疗RA 的药物金制剂也可以引起嗜酸性粒细胞增加。淋巴结肿大常见于活动性RA,在腋窝、滑车上均可触及肿大、活动、无压痛的淋巴结。当RA 病情被控制后,肿大淋巴结亦逐渐缩小。病理活检可见淋巴滤泡增生,有时与淋巴瘤相似。目前尚无RA 与淋巴肿瘤相关的报道,但已知RA与舍格伦综合征有关,因而推测RA 患者淋巴瘤的发生率会较对照组偏高。

(6)肾脏病变:有许多因素可使RA 患者的肾脏受损,其中以淀粉样变、血管炎和药物最为常见。肾功能受损的程度与RA 的病程、活动性、类风湿结节、类风湿因子阳性相关,说明肾脏受累是RA 整体表现的一部分。RA 患者的淀粉样变是由AA 蛋白的沉积导致的,肾脏为主要沉积部位。虽然近来的一项尸检结果表明,在严重RA 中有较高频率的肾脏受累,但临床上表现肾衰的病人却很少,即便有发生广泛的血管炎时也是一样。通过认真随诊,可发现一部分病人出现轻度的一过性的肾小球滤过率下降。另外,一过性血尿,提示局灶的炎症。这与尸检研究的结果是基本一致的,一般少见严重的组织损伤。

在治疗类风湿关节炎的过程中,肾损害主要与3 类药物有关:①NSAIDs 类药物是环氧酶的抑制剂,阻断前列腺素的合成,可导致肾灌注减少。在有高危因素的病人,如老年人、有肾衰病史、合并充血心衰、使用利尿药后细胞外液减少,使用NSAIDs 类药物很有可能引起肾功能恶化。NSAIDs 可引起间质性肾炎并导致急性肾衰发生。对于使用NSAIDs 药物后发生急、慢性肾衰的患者进行肾活检的结果提示间质性肾损害,并可进展至纤维化。②慢作用药物,如金制剂、青霉胺等,可致肾脏损害。同时,RA 患者对环孢素A 的肾毒性更加敏感,有人认为可能与同时使用NSAIDs 有关。国外报道,约10%使用金制剂的患者出现蛋白尿,但很少进展至肾病综合征。1/3 使用青霉胺的患者出现蛋白尿,肾病综合征的发生率为10%左右。蛋白尿可出现在金制剂治疗过程中的任何阶段,但对于使用D-青霉胺者,第2 个6 个月的疗程中发生率最高。尿蛋白定量在停药后1 个月内有可能继续增加,而后逐渐减少,在有些患者尿蛋白完全消失需2 年时间。多数患者肾功能检查结果正常。肾病理显示与早期的原发膜性肾病相同,光镜下为正常肾小球和轻度系膜细胞增生以及上皮侧的钉突形成;免疫荧光颗粒状免疫球蛋白,特别是IgG,以及补体沉积。电镜示上皮下电子致密物,上皮细胞足突消失。免疫复合物在肾脏沉积提示免疫病本身参与肾脏损害,加重药物对RA患者肾脏的影响。③去痛剂肾病在20 世纪50 年代开始为人们所认识,与止痛剂的滥用有关,以后的20 年中在世界各地广泛发现,其病理改变为间质性肾炎和毛细血管坏死。近年去痛剂肾病的发病率已随着Paraectamol 使用的减少而显着下降。在处理上,及时发现并及时停药,对肾功能恢复至关重要。

(7)神经系统受累:RA 的神经系统受累分为中枢性和外周性两大类。其中中枢神经系统病变绝大多数是继发于颈椎破坏后的脊髓或脑干损伤。类风湿结节直接累及硬脑膜或脊髓硬膜造成神经压迫,血管炎累及中枢神经系统的情况非常少见。外周神经受压是RA 外周神经系统受累最常见的形式,通常是由于神经通过炎症增生的滑膜和一个固定结构之间受到压迫所致。RA 是腕管综合征最常见的病因之一。除正中神经外,尺神经、胫后神经及桡神经骨间后支也经常受累。神经压迫常起病隐匿,肌电图研究结果显示,2/3 的病人在RA 早期就已有神经受压。受累多从感觉系统开始,主要的临床症状是神经支配区感觉异常、疼痛,可自受压处向周围放射,以上症状可在夜间加重。随后受累神经支配的肌肉出现无力,甚至萎缩的表现。查体时,叩击踝管和腕管处可诱发相应症状(Tinel’ssign)。尺神经受压会导致手指的不能伸展,临床上应与伸肌腱断裂相鉴别。内科治疗包括控制滑膜炎症、休息、局部固定、注射激素等。如无缓解,需行手术治疗。另外,与血管炎相关的弥漫性外周感觉神经病变和单神经病变也属于RA 外周神经病变的范畴。

(8)胃肠道受累:在病情活动或并存有其他的关节外病变的RA 患者中,消化道病变的发病率较高。临床上可有消化不良、消化道溃疡甚至穿孔等表现。事实上,RA 本身和各种治疗用药(如非类固醇抗炎药类药物)均可导致消化道溃疡,两者的作用有时很难区分。RA 患者累及消化道的血管炎很少见,一旦发生症状较重,可表现为急腹症、消化道出血或穿孔等症状,预后较差,胃镜和直肠检查可明确诊断。淀粉样变有时也可累及消化道。

(9)肝脏病变:活动性RA 可表现为肝功酶升高。肝功能异常的程度与贫血、血小板增多、血沉增快相平行。炎症控制后,肝功酶可恢复正常。肝组织病理改变主要为非特异性的单核细胞浸润。65%的Felty 综合征患者伴有肝脏损害。即使肝功能正常,亦可能发生组织学改变,包括汇管区纤维化、小叶结构异常和结节再生。结节再生可能继发于门静脉分支的炎症,是由免疫复合物介导的。由于存在上述病理基础,有些病例会发生门脉高压症,并发食管静脉曲张和上消化道出血。NSAIDs 药物亦可导致肝功能异常,停药后可恢复正常,很少出现严重的肝脏损害。

(10)眼部受累:RA 可直接累及结膜、角膜、巩膜和前葡萄膜导致病变。前葡萄膜更常见于强直性脊柱炎和幼年类风湿关节炎。

结膜和角膜干燥症可见于10%~35%的RA 患者,是RA 最常见的眼部症状。有的患者只有眼干的感觉,而有的患者表现典型的舍格伦综合征的症状,如眼部灼烧感、异物感、泪少、畏光等。Schirmer 试验和角膜染色可阳性。干燥症状的严重程度与病情并不一致。

巩膜表层炎症与RA 病情活动相关,起病急,病变可以局限为结节,也可弥漫累及整个巩膜。临床症状为眼红、眼痛,但很少影响视力。该病常发生于巩膜前部。典型的病变是直径为几毫米的暗紫色的隆起,外周为充血的血管,可同时累及双眼。病程长短不等,可为一过性出现,亦可持续数天或数周。在有巩膜表层炎的患者中,发生系统性血管炎的比例显着提高。

巩膜炎较巩膜表层炎少见,但与长期活动性关节炎、血管炎的关系更为密切。未经控制的巩膜炎可以逐渐进展到巩膜软化,甚至巩膜穿孔。巩膜变得透明,呈青石板样,常出现于巩膜前上部。患者常主诉眼部疼痛。病理组织学显示无细胞结构的类风湿结节和弥漫的巩膜组织坏死。如病变波及角膜,可导致角膜溶解、穿孔,亦称为角膜溶解综合征。一种少见的眼部并发症,被称为Brown 综合征,患者的症状是向上内注视时,出现复视,这是由于上斜肌腱鞘炎引起的。一些药物亦可影响眼部,肾上腺皮质激素可引起白内障青光眼,金制剂可在角结膜沉积,奎宁类药物引起角膜病变和视网膜病变

(11)淀粉样变:淀粉样变见于病程较长的RA 患者,其发病率为6%~15%。目前认为淀粉样变是由淀粉样蛋白A 过度沉积所致。组织中的淀粉样蛋白A 是一种纤维样蛋白,其前体为急性反应蛋白SAA,后者于炎症反应时在血浆中的浓度增高,并随着抗风湿治疗恢复正常范围。有人推测淀粉样蛋白A 的沉淀发生于炎症恢复期,但具体发生机制尚不清楚。事实上,所有RA 患者急性炎症期内SAA均升高,但只有少数发生淀粉样变,说明淀粉样物质沉积可能有其他因素,如遗传因素的参与。

RA 的继发性淀粉样变可累及几乎所有的器官,如肾脏、心脏、肝脏、脾脏、胃肠道,胰腺肾上腺甲状腺及皮肤等,其中以肾脏病变最为突出。蛋白尿是肾脏淀粉样变最常见的临床表现。多数淀粉样变的患者行尿常规检查可发现尿蛋白增多,近1/4 的患者表现为肾病综合征,部分病人最终进展为慢性肾功能衰竭。胃肠道从胃到直肠均可受累,多表现为间断腹泻,或腹泻与便秘交替。确诊淀粉样变需要有病理组织学的结果。皮下脂肪和直肠可取活检。出现淀粉样变者预后较差,肾脏受累是病死率增加的主要因素。目前尚无令人满意的治疗方案。有人报道,应用细胞毒药物、苯丁酸氮芥瘤可宁后,可使淀粉样病变减轻,但其效果尚缺乏随机对照的临床试验的验证。临床上,应慎用肾毒性药物,积极治疗高血压,以保护肾脏功能。出现肾功能不全时,加用对抗慢性肾衰的保守治疗,以提高生活质量。处于尿毒症期的患者可行透析和肾脏移植

8 疾病病因

遗传、感染、随机因素、性激素、环境因素 自身心理因素,中医的正虚、邪侵、痰淤,都可能是本病的病因。

9 病理生理

1.类风湿关节炎发病机制的认识过程 类风湿关节炎发病机制的研究是一个漫长的过程,至今也没有得到明确的定论。回顾这一认识过程,可以更清楚地认识类风湿关节炎。

早在20 世纪20 年代,就有人提出感染可以导致RA,并且将RA 作为感染性疾病进行治疗,尽管有一定的疗效,但是一直没有找到感染的致病微生物。在20 世纪40 年代,Waaler、Rose 及其同事发现了类风湿因子,并将它与RA 的出现联系在一起,以后陆续发现了B 细胞、免疫复合物、补体等在RA 发病中的作用。体液免疫的异常,被认为是RA 发病中起关键作用的因素。这种思想统治了近40 年。直至20 世纪80 年代,随着对细胞因子的认识逐渐深入,提出RA 是由T细胞介导的自身免疫性疾病,在此基础上发展出许多针对T 细胞的治疗方法,并取得了一定的疗效。但是与此同时,又发现了一些不支持T 细胞在RA 发病起主要作用的证据。20 世纪后期,随着对RA 滑膜细胞的认识逐渐深入,发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性,由此逐渐将固有免疫的作用提到了重要的位置。对RA 发病机制的认识过程,实际上也是对RA 整个疾病的认识过程。随着生物技术的提高,研究手段的不断丰富,在21 世纪,RA 的发病机制必将取得突破性的成果。

2.滑膜组织的异常增生

(1)滑膜组织的结构:滑膜层位于关节囊的内层,分为滑膜内层和滑膜下层。滑膜内层,又称滑膜衬里层,是由疏松排列的细胞组成,它介于滑膜与滑液之间。该层有两种主要的细胞类型:巨噬样细胞(又称A 型滑膜细胞)和成纤维样细胞(又称B 型滑膜细胞)

(2)类风湿关节炎滑膜组织的变化:正常人的关节滑膜内层仅1~2 层细胞组成,而RA 患者的滑膜内层通常有4~10 层细胞(有时甚至超过20 层)。这些细胞不仅在数量上异常增多,而且在功能上处于异常活跃的状态,它们可以分泌大量的细胞因子、信号分子蛋白酶,加速关节破坏的进程。另外,RA 滑膜中还有大量的炎性细胞浸润,如T 细胞、B 细胞和单核细胞,以及微血管数量的显着增加。

(3)滑膜组织中的细胞因子.

(4)滑膜中信号分子的作用:通过各种刺激,细胞内信号转导系统将细胞表面已启动的细胞外信号转入核内,并在此整合转录因子的水平。转录因子结合特异的DNA 位点,调节某些适当基因的表达。RA 滑膜组织的异常增生与炎症反应相关,越来越多的证据表明有多种转录因子参与了这一过程。核因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)、激活因子蛋白-1(activator protein-1,AP-1)和分裂素激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)被认为在RA 中起重要的作用。

(5)滑膜中细胞凋亡的作用:近几年,人们逐渐认识到细胞凋亡在RA 发病中的作用。细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种。细胞凋亡存在于正常生理情况下,是在个体发育、多细胞生物体的平衡和疾病发生中起重要作用的一种细胞死亡形式。滑膜细胞的大量增殖和炎症细胞的侵入是RA 的典型特征。目前的研究认为这与细胞周期(增殖/凋亡)的失调有关。

(6)新生的微血管:目前已认识到新生的微血管在炎症反应过程中起着极为积极的作用。它不仅可以作为机体选择细胞进入炎症组织的一种手段,而且还是促进组织生长和补充组织营养的决定因素。

3.自身免疫的异常

(1)T 细胞在类风湿关节炎中的作用:

有关T 细胞在RA 发病机制作用的假说:几十年来,围绕T 细胞在RA 发病机制的作用提出过多种假说。最初被多数研究者认同的,即认为RA 是在遗传和环境因素的作用下由T 淋巴细胞介导的自身免疫性疾病,因为有很多证据表明T 细胞在RA 发病中起着重要的作用:

①RA 滑膜组织中浸润的细胞以单核细胞为主,其中30%~50%是T 淋巴细胞。

②这些T 细胞的绝大部分表达活化标记分子。

③针对T 细胞的免疫治疗对RA 有一定的疗效,这种疗法主要能够部分消除或抑制T 细胞的活性。例如,用全身淋巴放疗或环孢素A 治疗可以使病情得到缓解。

④在胶原性关节炎和佐剂性关节炎等动物关节炎模型中,自身反应性T 细胞可以使患病动物出现疾病的转移

(2)RA 滑膜中T 细胞的特点:RA 滑膜中的CD4+T 细胞有以下一些重要的特点:

①表达CD45RO 的同工型,使它们具有记忆细胞的特点,表明曾与抗原接触过。滑膜中naive T 细胞数量非常少。在这个方面,滑膜与诸如淋巴结等周围淋巴组织不同。

②滑膜CD4+T 细胞表达CD69,后者是一种早期活化的标志分子。RA 患者的外周血T 细胞很少表达这类分子。据文献报道,滑膜T 细胞表达的CD69 与疾病的严重程度相关,这也提示CD69 T 细胞在疾病中的作用。

③现已明确,只有在两种信号的参与下抗原刺激的T 细胞才能获得最大的活性,这两种信号分别是TCR-肽-MHCⅡ复合物和共刺激分子(co-stimulatorymolecule),后者包括T 细胞表面表达的CD28 和CTLA-4 以及APC 表面表达的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)。RA 滑膜内的T 细胞也表达CD28 和CTLA-4,而且在关节内的APC 也可见其配体B7。CD80 和CD86 与CD28 或CT-LA-4 结合,主要参与辅助刺激T 细胞的活化,引起T 细胞的增殖以及IL-2 的分泌。④聚集于滑膜的记忆性T 细胞在功能上有一定的缺陷。滑膜T 细胞表达的表型提示细胞凋亡存在异常(呈低Bcl-2 和高Bax 和Fas 配体的表达),而且,滑膜T 细胞的死亡率很低。相反,如果将这些滑膜中的T 细胞分离出来,其生存率并不高。因此说明滑膜可以通过某些特殊的功能抑制细胞凋亡和促进细胞存活。

(3)RA 中T 细胞的作用:目前认为,T 细胞在疾病的早期起着非常重要的作用。下面的这一假设可以解释T 细胞是如何在RA 中起作用的。首先,naive T细胞离开胸腺后,在外周循环中被激活,它们的表面表达活化标记物,并逐渐增强与内皮细胞黏附的能力,随后进入病变的关节内。如果没有持续的抗原作为刺激,T 细胞表面表达的IL-2 受体将逐步减少,一部分T 细胞转变为记忆性T 细胞。当关节内一小部分的记忆性T 细胞识别出表达于抗原递呈细胞(APC)表面与MHC 分子结合的抗原肽之后,T 细胞被激活。其中滑膜细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B 细胞等APC 表面都可携带MHCⅡ类分子,而MHCⅡ类分子可以与某种抗原肽相结合,并通过APC 递呈给T 细胞,与T 细胞表面的TCR 结合。这些浸润于滑膜组织的T 淋巴细胞,通过与抗原递呈细胞上的“未知抗原”相结合,激起一系列免疫炎症反应,并分泌IFN-γ、IL-17、IL-2 等多种细胞因子。如前所述,根据光学显微镜免疫组化的研究显示,浸润于RA 滑膜组织的T 细胞主要为CD4+记忆性T 细胞(CD45RO+)。CD4+T 辅助细胞又可根据它们分泌细

胞因子的种类分为两个亚型,即Th1 和Th2。前者可产生包括IFN-γ、IL-2 和IL-17 等在内的促炎症性细胞因子,主要介导迟发型超敏反应,后者则可产生包括IL-4、IL-5、IL-10 和TGF-β等在内的抗炎性细胞因子,主要参与变态反应以及抗体的活化和转型。在滑液中,很少能检测到T 淋巴细胞分泌的细胞因子。近几年,有研究者利用RT-PCR 或原位杂交技术发现,RA 滑膜中以Th1 细胞因子为主,而Th2 细胞因子的水平极低。现尚不清楚T 细胞分泌的细胞因子在RA 发病中的作用。不过,近来的研究发现,滑膜T 淋巴细胞分泌的IL-17 是一种重要的细胞因子,尽管它的含量很低。它与IL-1 和肿瘤坏死因子-α的许多作用相似,可以增强成纤维滑膜细胞产生胶原酶和其他细胞因子。

(5)B 细胞在类风湿关节炎中的作用:

①RA 中的B 细胞:RA 中T 细胞和B 细胞的作用尚未全部被了解。很多研究者将自身免疫性疾病的研究重点放在T 细胞的作用上。由于目前尚无确凿的证据显示RA 中的自身抗体直接参与组织的损害,从而忽视了抗原一抗体复合物在疾病中的重要作用。大多数RA 患者都可检测到自身抗体,而且有60%~80%的病人存在高亲和力的自身抗体。例如,类风湿因子就是对自身IgG 恒定区产生的自身抗体。从对RF 的研究发现,关节中形成的免疫复合物以及该免疫复合物对补体系统的激活,都可造成关节的破坏。B 细胞除了产生抗体外,活化的B 细胞还可识别抗原,而且它向T 细胞递呈抗原的能力优于巨噬细胞,所以B 细胞还是一类重要的抗原递呈细胞。

②正常的滑膜组织是无细胞结构的,而RA 的滑膜中可以看到大量单核细胞的浸润。除了巨噬细胞,30%RA 患者的滑膜发现了由T 细胞和B 细胞形成的滤泡样结构,其中有的形成生发中心(germinal centre),说明关节中存在淋巴组织样结构。细胞因子对这种异位淋巴组织的形成起着关键的作用。生发中心是抗原激活的B 细胞发展成为记忆性B 细胞和浆细胞的微环境,也是体液免疫反应发生亲和性成熟的部位。与从人扁桃体分离出的生发中心细胞一样,滑膜组织生发中心的B 细胞表达低水平的CD38,并能够下调免疫球蛋白受体。在生发中心活化的B 细胞依赖T 细胞的形式诱发克隆增殖。研究显示,通过显微解剖从RA 患者冰冻的滑膜组织中可以直接分离得到增殖的B 细胞。

③活化的B 细胞既可存在于外周血中,也可出现于滑膜组织中。细胞因子在抗体的产生和转型中起着非常重要的作用。IL-2 在诱导所有同型免疫球蛋白中起主导作用。因为在缺少IL-2 的情况下,没有其他细胞能够影响淋巴细胞的活化、增殖或分化。IL-4 对B 细胞有促进生长的作用,并可诱导MHCⅡ类抗原在B细胞表面的表达。

④临床观察到的一些现象与抗原作为RA 的病因这一结论相符:

A.一小部分RA 患者在经历了几个月的活动期后会进入一段相当长的临床缓解期,这提示患者可能接触过某种抗原,但这种抗原随后被清除。

B.随着多关节病变的进展,约20%RA 患者出现某一关节症状的发作,提示对局部抗原存在持续的免疫应答

C.感染细小病毒B19、EB 病毒、B 型肝炎病毒或其他致病菌可引发类似RA的自限性关节炎。

D.发生胃肠道或泌尿生殖器的感染后可出现慢性关节炎(反应性关节炎)。有确凿的证据表明许多抗原参与了RA 的发病,但同时也有一些相反的结论。造成这种现象的原因很多,包括研究对象在遗传、种族或人种方面的差异,社会经济的差异,疾病持续时间的长短,以及接受治疗的方法不同等,而且,检测抗原的方法也是多样的。下面将对RA 出现的主要抗体分别进行介绍。

(6)类风湿因子:针对IgG 的Fc 段产生的特异性自身抗体是RA 一个重要的免疫异常表现。对RA 来说,类风湿因子(RF)并不具备特异性,因为在健康人和诸如慢性细菌性感染、器官移植和某些慢性炎性疾病等患者中也可出现。而且,RF 出现的频率随年龄的增长而增高。大约80%RA 患者的血清中可以检测到RF。尽管有诸多的限制条件,目前仍然将RF 作为诊断RA 的主要实验室指标。多年的研究表明,有许多证据支持RF 在RA 的发病中有着重要的作用,它们是:①RA 的严重程度和疾病的活动性与RF 的水平相关。血清阳性的RA 患者较血清阴性的RA 患者出现关节外症状的频率更高(如类风湿结节、血管炎等),而且前者的血沉增快,补体水平升高,侵犯的关节数目增多;②滑膜是RA 炎症反应主要发生的部位,它可以局部产生RF;③RF 是血清、滑液、滑膜组织和软骨组织中免疫复合物的主要成分;④多克隆IgM RF 可以通过经典途径固定和激活补体;⑤向RA 患者的关节内注射RF 可以促进炎症反应;⑥血清RF 阳性的无关节症状者出现RA 的危险性明显增加。

(7)RA 的其他自身抗体:

①抗热休克蛋白dnaJ 抗体:E.coli 是热休克蛋白hsp65 的成员之一,后者在DNA 复制过程中起一定作用。细菌中的热休克蛋白通过分子模拟对启动类风湿关节炎B 细胞的免疫应答有重要作用。推测认为,如果外源性抗原的序列与内源性抗原MHC 的序列相同,那么可以引起有可能致关节炎的肽类不恰当的递呈,导致其他正常组织发生炎症反应。分子模拟在破坏自身免疫性疾病的B 细胞耐受方面有一定作用。已有研究者在免疫球蛋白转基因小鼠模型中证实了模拟自身抗原的外源性抗原可以解除B 细胞的外周耐受(peripheral tolerance),并有多个试验证实细菌dnaJ 蛋白可能参与了RA 的启动。

②抗软骨的自身抗体:已有很多证据支持软骨蛋白和蛋白多糖在RA 发病中的作用。在BALB-c 小鼠中,Ⅱ型胶原、聚合素、软骨连接蛋白和人软骨gp39 都可诱导关节炎的发生。同时也有证据表明这些抗原在RA 中可发生免疫反应。

③应用于临床检测的自身抗体:

A.抗角蛋白抗体(antikeratin antibody,AKA):用间接免疫荧光法染色大鼠食道中段的角质层可以检测到AKA。AKA 呈平滑的板层状。这种组织还可出现其他染色图形,但不仅仅局限于RA 患者的血清中,因此必须加以排除。AKA-IgM对RA 是非特异性的,而AKA-IgG 对RA 有高度的特异性。不过,纯化的角蛋白抗体对RA 的特异性并不很高,这可能是由于RA 特异性抗原是角质层中不同的成分。有50%左右的RA 患者可出现AKA,而在正常人有0%~3%。尽管AKA 检测的敏感度很低,但是它对RA 的特异性达到95%~100%。更重要的是,约有34%的类风湿因子阴性的患者可出现AKA,在这类患者中,AKA 具有一定的诊断意义。

B.抗核周因子(antiperinuclear factor,APF):上皮细胞颗粒层的透明角质颗粒中可以检测到核周因子抗原。这种颗粒呈卵圆形,直径0.2~0.3μm,每个细胞可有2~10 个。只有合成软角蛋白的颊黏膜和食道黏膜等上皮细胞才表达这种抗原。目前已知这种抗原与profillagrin 有关。APF 的检测与常规的抗体实验室检测方法不同,因为产生这种抗原的细胞系很少,不太容易找到合适的供者(仅有10%的人其颊黏膜具有APF)。健康者的APF 滴度为1∶5,而自身免疫病患者该抗体的滴度是1∶800。APF 可以在RA、SLE、系统性硬化传染性单核细胞增多症等患者的血清中出现。在RA,该抗体检测的敏感性高于AKA,但特异性低于后者。类风湿因子阴性的RA 患者出现APF 与疾病的严重程度、关节外表现,以及放射学的表现进展有关。

C.抗HnRNP 蛋白抗体:约有47%的RA 患者血清中存在IgG 型抗异质性核RNP(Hn-RNP)核心蛋白A1 的抗体。HnRNP 复合物与前-mRNA 有关,它与小nRNPs、Sm 和nPNP 不同,后者主要被SLE 患者体内的抗体所识别。有趣的是,AKA 的活性与抗A1 抗体的出现相关,这表明AKA 与HnRNP A1 抗原有交叉反应。1/3 的RA 患者可以检测出抗RA33kD 抗体。该抗体在正常人血清中不存在,因此该抗体成为另一个血清学诊断有用的抗体。RA33kD 也属于HnRNP 核心蛋白,但它有别于A1。

D.抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA):聚角蛋白微丝蛋白产生于哺乳动物上皮细胞分化的终末阶段。它是以原聚角蛋白微丝蛋白(profilaggrin)的前体形式在角质上皮组织中合成的。原聚角蛋白微丝蛋白沉积在上皮细胞的颗粒内,在细胞分化的过程中,经蛋白水解作用,释放出的聚角蛋白微丝蛋白。在这个阶段蛋白脱磷酸,约有20%的精氨酸残基经精氨酸脱亚氨基酶的作用转化为瓜氨酸。30%~40%的聚角蛋白微丝蛋白的氨基酸残基的重复单位变化多样,因此,聚角蛋白微丝蛋白的氨基酸序列存在很大的异质性。这也是AFA 在临床应用中最大的阻碍。AFA 是与RA 相关的IgG 型自身抗体,其中包括AKA 和APF。AFA 采用免疫印迹法ELISA 进行检测,有文献报道,该抗体的灵敏性和客观性较AKA 和ARF 的间接免疫荧光试验结果高。过去认为AFA 识别人类上皮组织的聚角蛋白微丝蛋白以及其他与原聚角蛋白微丝蛋白相关的蛋白。20 世纪90 年代末,在体外通过精氨酸脱亚氨基酶重组人聚角蛋白微丝蛋白得到AFA 蛋白的抗原决定簇,而且2/3来自聚角蛋白微丝蛋白合成多肽的中心部位是瓜氨酸。肽链分别与纯化的AFA 抗体、RA 血清反应,只有含瓜氨酸的肽链才能被RA 血清和AFA 抗体特异性识别。这些说明,瓜氨酸,是RA 血清抗聚角蛋白.微丝蛋白相关抗体识别的主要组成性抗原决定簇成分。因此,人工合成的抗环瓜氨酸多肽抗体(anti-CCP antibody)。有文献报道,在敏感性方面,抗CCP 抗体与RF 相似,但特异性较后者有明显增高。Kroot 等人临床观察认为,抗CCP 抗体阳性的RA 病人,骨质破坏的程度,较该抗体阴性者严重。由此可见抗CCP 抗体对于RA 的早期诊断和预后评估有一定的意义。

(8)固有免疫在类风湿关节炎中的作用:固有免疫(innate immunity)指的是对感染因素的非抗原特异性免疫应答,包括抗微生物肽、补体激活途径、甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin,MBL)系统、自然杀伤细胞以及细胞因子的释放等在内的效应机制。与此相反,获得性免疫(adaptive immunity)是通过T 细胞或B 细胞产生抗原特异性的免疫应答,具有分辨自我和非我的功能。固有免疫应答不仅有促进炎症反应的作用,而且还可对获得性免疫有刺激或抑制作用。研究固有免疫在RA 中的作用,前提是某种感染因素直接刺激固有免疫系统,或机体释放可以启动滑膜炎症的非特异性细胞因子,尽管目前尚不知这种感染因素是什么。

4.骨与软骨的破坏:RA 与其他炎症性关节病不同之处在于其滑膜有过度增生的倾向,并可对与滑膜接触的局部软骨与骨,产生侵蚀作用。多种机制参与了这一过程。软骨与骨并不是组织遭到破坏的惟一目标,软骨细胞和破骨细胞也参与了组织细胞外间质的丢失过程,而且RA 关节破坏的目标还包括韧带和肌腱。

(1)软骨破坏的机制:关节软骨是由大量的间质和少量的软骨细胞组成的。其中,胶原纤维、蛋白多糖、水等组成软骨间质。软骨细胞可合成并分泌胶原蛋白、蛋白多糖以及其他作用于间质的蛋白。RA 软骨的破坏主要是指细胞间质的降解,这一过程实际上是间质被水解蛋白酶消化的过程。

(2)局部骨侵蚀的机制:RA 的放射学的改变包括近关节处出现骨质减少、软骨下骨的局灶性骨侵蚀和血管翳侵袭关节边缘。已有多项研究表明,有关局部的骨侵蚀随着疾病的进展而加重,一般来说与疾病的严重程度相关。

(3)各种类型的细胞在RA 关节破坏中的作用:在RA 早期,由于滑膜衬里层细胞数量的增多和细胞形态的肥大造成滑膜增厚。促炎症性细胞因子IL-1 和肿瘤坏死因子-α刺激黏附分子在内皮细胞的表达,并增加招募嗜中性粒细胞进入关节腔。嗜中性粒细胞可释放蛋白酶,主要降解软骨表层的蛋白多糖。当蛋白多糖全部消化后,免疫复合物便进入胶原的表层,并暴露出软骨细胞。在IL-1 和肿瘤坏死因子-α的刺激下,或在存在活化的CD4+T 细胞情况下,软骨细胞和滑膜成纤维细胞可释放MMPs。随着病情的进展,滑膜组织逐渐转变为炎性组织,其中一部分有新的血管生成,即形成血管翳。这种组织具有侵蚀和破坏邻近的软骨和骨的功能。

5.类风湿关节炎发病机制的模式 随着越来越多的细胞因子被发现,以及对TCR 和巨噬细胞/成纤维细胞功能研究的深入,使得研究者重新修订传统的RA 发病机制的模式。近来提出一范例试图解释在巨噬细胞/成纤维细胞高度活化的情况下,RA 滑膜组织出现的T 细胞应答反应。目前一致认为,RA 的起始阶段有可能是由T 细胞介导的一抗原特异性的过程。致关节炎抗原尚未发现,有可能是反转录病毒、某种细菌的产物或其他生物体,如衣原体、分枝杆菌螺旋体等。对于RA 易感者而言,出现早期T 细胞的应答,导致细胞因子的分泌,随后招募包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、B 细胞和记忆性T 细胞在内的多种炎性细胞,它们具有广泛的抗原特异性。当疾病确立后,逐渐分化为3 种RA 基本模式。不过,重要的是,必须清楚地认识到这3 种模式只是用来解释慢性滑膜炎发展的持续阶段,而非疾病的起始阶段。同时,还应该了解这3 种模式并不是各自孤立的,而是可以相互作用的。

(1)T 细胞介导的免疫应答:如果滑膜组织中持续存在某种致关节炎抗的免疫应答。已有许多实验结果支持这一论点。例如,莱姆病的关节损害与RA 十分相似,而莱姆病的致病抗原就是螺旋体抗原。HLA-DR 的表面密度在滑膜衬里层细胞和巨噬细胞很高,这说明存在活跃的抗原递呈活动。此外,来自滑液和衬里层下组织的T 细胞常表达细胞表面活化的标记物,如MHCⅡ抗原和转铁蛋白受体。位于“过渡区(transitional areas)”的淋巴细胞与富含HLA-DR 的辅助细胞密切相关。这些活化细胞的产物有可能诱导MHCⅡ抗原的表达,促使滑膜衬里层细胞的增生,并支持B 细胞的生长与分化。诸如胸导管引流、全身淋巴放疗和环孢素A 等针对T 细胞的特异性治疗对RA 病情的改善有一定作用,这一事实也支持T 细胞介导的免疫应答在RA 中有重要作用。

(2)自身反应性T 细胞:RA 的慢性关节损伤可能是对抗原应答的结果,这与疾病的起始阶段不同。在其他自身免疫性疾病中也曾提出过相似的发病机制,例如,自身免疫性甲状腺炎即是对某种推测病毒的侵袭产生适当的免疫应答,导致局部分泌IFN-γ,后者诱导甲状腺细胞表达HLA-DR,使之成为免疫攻击的对象或作为抗原递呈细胞。携有HLA-DR 的刺激细胞与自身T 淋巴细胞之间的反应被称作自身混合性淋巴细胞反应(autologous mixed leukocyte reaction,AMLR)。

(3)旁分泌/自分泌模式:前面提及的RA 持续阶段的两种发病机制的模式主要围绕着T 淋巴细胞。在这些模式中,T 细胞的产物分布于整个组织中,直接刺激滑膜衬里层下的巨噬细胞和滑膜细胞,诱导黏附因子表达于后毛细血管高内皮细胞静脉,并通过B 细胞的增生与分化刺激局部免疫球蛋白的产生。不过,正如前所述,研究发现关节腔内活化的T 细胞的产物不仅数量少,而且所起的作用也不大。

(4)T 细胞-巨噬细胞-成纤维细胞轴:上述3 种有关RA 的发病机制模式实际上包括一系列的基本原理与理论。目前认为,RA 滑膜炎症的持续阶段是上述叁种模式共同完成的,即是T 细胞、巨噬细胞和成纤维细胞相互作用的结果。我们研究疾病发病机制的目的是为了能够采取更积极主动、更全面的治疗措施。因为RA 涉及的这些细胞相互之间的关系错综复杂,所以针对其中任何一种模式的治疗都不可能取得十分满意的疗效。尽管在临床上应用针对T 细胞特异性的治疗取得了一些成绩,但是仍然有一部分患者对治疗的反应和疾病的改善程度相对较差。例如,环孢素A 是一种主要针对T 细胞的治疗药物,临床上只有一小部分患者可以达到50%的改善。也许用于早期RA 的治疗会有一定的作用,因为在RA 的早期可以出现T 细胞介导的损伤,此时使用针对T 细胞的治疗或许可以收到更好的效果。

6.类风湿关节炎的动物模型 类风湿关节炎的动物模型为我们研究RA 的病因、发病机制和治疗方法提供了有力的工具。自1892 年Lucet 首次描述了实验诱导葡萄球菌关节炎以来,动物模型逐渐被用来作为炎症性关节炎和退行性关节炎的研究对象。在控制动物子代繁殖的条件下,使在近交系中诱导慢性炎性滑膜炎成为可能。虽然一种动物模型只能模拟一种自身免疫病的全貌,但是,它们能够提供有关自身免疫性疾病的组织学、分子生物学遗传学等方面的重要资料,而且,动物模型对研究新的治疗方法也有着重要的作用。作为理想的RA 动物模型应该具备以下一些条件:①临床、病理和放射学的特点与人类RA 相似;②尽可能少的具备非RA 的特点;③这种疾病易感的动物品系容易得到,且价格便宜;④这种动物可以高效地繁殖;⑤可以缩短疾病的自然发生过程;⑥容易监测疾病和免疫功能的变化;⑦可以模拟RA 患者对治疗的反应。

7.病理 类风湿关节炎的病变主要发生在关节腔,有些病人伴有关节外表现。其病理特点是:①炎症细胞浸润,甚至淋巴滤泡形成;②血管炎;③类风湿性肉芽肿形成。

10 诊断检查

诊断:

1.诊断标准及其应用 美国风湿病协会于1956 年开始制订类风湿关节炎的分类标准,并于1958 年修改完成。该标准为类风湿关节炎的诊断和治疗提供了客观标准。随着人们对本病的认识不断深入,加之新的检查手段不断出现,许多原本归于类风湿关节炎的疾病逐渐独立出来。

(1)经典方法:美国风湿病协会于1987 年修改了分类标准,修改后的诊断标准也是目前在我国广泛应用的RA 诊断标准,其内容包括7 条:

①晨僵:关节内或关节周围晨僵,每天持续至少1h,持续至少6 周。

②3 个或3 个以上关节炎:14 个关节区中至少有3 个同时出现肿胀或积液(不是单纯的骨质增生)持续至少6 周。这14 个关节区是:双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝.跖趾关节。

③手部关节关节炎:腕、掌指关节和近端指间关节至少1 处肿胀,持续至少6 周。

④对称性关节炎:身体双侧相同关节区同时受累(近端指间关节/掌指关节/跖趾关节区受累时可不是完全对称)。

⑤类风湿结节:关节伸侧、关节周围或骨突出部位的皮下结节。

⑥类风湿因子:阳性。

⑦影像学改变:手及腕部前后位摄片有骨质侵蚀或骨质疏松。

符合以上7 项中的4 项者便可诊断为RA。

该标准减少了原有的一些有创性检查,避免了病人的痛苦,节省了医疗费用,同时明确了相关标准的细节(如规定了晨僵的时间、部位)。诊断不再分为经典/确定型和可能型。通过对262 例患者及262 例对照的观察,新标准敏感性介于91%~94%,特异性为89%。在应用该标准时应注意以下几点:

其一、晨僵:晨僵可为类风湿关节炎病人最早出现的症状,有时可早于疼痛出现。造成晨僵的原因可能是由于夜间关节活动减少,大量炎症渗出物在关节内积聚、肿胀,从而影响关节活动。晨起经局部活动,炎症渗出物被逐渐吸收,症状可缓解。与骨关节炎短暂的晨僵(10min 左右)不同,类风湿关节炎所致晨僵通常持续1h 以上,并与病情相关。病情恶化则加重,病情好转则减轻,是观察病情的指标之一,应当予以记录。

其二、类风湿因子:虽然被称为类风湿因子,但这种由体内B 细胞产生的自身抗体广泛出现于各种免疫病和非免疫状态中,并且更有部分类风湿关节炎被称为血清阴性类风湿关节炎。有研究表明,类风湿关节炎病人的类风湿因子阳性率为50%~90%,系统性红斑狼疮病人的阳性率为15%~35%,舍格伦综合征的阳性率可高达75%~95%。一些非免疫病,如血吸虫病麻风病的阳性率分别为20%~90%和5%~60%。所以出现类风湿因子阳性时,只能提示应进行进一步检查,不能以此作出诊断。

其叁、类风湿结节:类风湿结节出现率在20%左右,敏感性低于50%,特异性高达97.7%,所以出现时对确诊有帮助。类风湿结节很少见于RA 的早期,多见于活动期及病变较重时。血清阴性类风湿关节炎中出现较少,类风湿结节的出现率与血清类风湿因子的滴度高低水平无关。结节多见于躯体的受压面如肘、指、骶、枕部等,常与骨膜结合紧密。有结节的病人出现骨质侵蚀的几率高,治疗后病情好转时类风湿结节通常减少或消失,是判断病情的指标之一。有报道使用甲氨蝶呤治疗的病人在病情好转的同时结节会增多。

其四、关节肿胀:最早受累的为腕、掌指关节(MCP)和近端指间关节(PIP)。腕背肿胀(伸肌腱鞘内)是最早的症状之一。大关节的症状常在小关节症状明显后才出现,但也有人认为是因为大关节症状在早期不明显所致。有统计表明:发病早期有58%~65%的病人有掌指关节(MCP)受累,有57%~60%的病人有腕部受累,有53%~63%的病人有近端指间关节(PIP)受累。在疾病后期,87%的患者的掌指关节受累,近端指间关节受累者为63%,腕部关节受累者为82%。所以,如果出现近端指间关节梭形肿胀、腕背肿胀,特别是肿胀对称时要作进一步检查。当RA 进入中晚期时,由于长期的炎症反应造成的肉芽组织和纤维增生使得关节腔内的血供严重受损。严重的缺血使得局部出现机化及坏死,从表面上来看关节的症状如肿胀、发热均有明显减轻,这种现象被称为“燃尽性”(burned-out)类风湿关节炎。但实际上关节炎仍在进行,反复的影像学检查可以发现关节在持续地遭到破坏。而患者的其他症状如晨僵、疲惫和贫血仍然继续加重。这时不要误认为类风湿关节炎已经缓解,有研究表明病程超过1 年以上的类风湿关节炎很少出现自行缓解。

其五、关节影像学检查:典型表现为骨质边缘性吸收、边界不清、局部出现骨质脱钙及疏松、邻近骨块相互侵入和堆积,关节间隙变窄。敏感性77.2%,特异性可达93.7%。但需要指出的是:有研究发现,早期类风湿关节炎常无典型明显的影像学表现。在发病4 个月时手部有阳性表现者为37%,而在发病3 年左右时可达80%左右。所以对于早期病人,X 线检查并不是常规的。另外X 线表现与病情进展也不完全平行,当活检证明关节软骨已发生不可逆损害时X 线表现仍可正常;而当病情已好转时,X 线上仍可有严重病变表现。

2.“树”形分类方法 除了以上经典的分类方法以外,还有一种“树”形分类方法。举例如下:图41 中,圆圈中的数字代表RA 的病例数,下面的数字代表对照组人数。

诊断标准均应由临床医生认定并且持续至少6 周。诊断标准具体解释如下:

(1)3 个或3 个以上的关节炎:14 个关节区中至少有3 个同时出现肿胀或积液(不是单纯的骨质增生)。这14 个关节区是:双侧近端指间关节(PIP)、掌指关节(MCP)、腕、肘、膝、踝.跖趾关节(MTP)。

(2)手部关节炎:腕/掌指关节/掌指关节和腕/掌指关节或腕:由医生确认的关节区肿胀或积液(不是单纯的骨质增生),“掌指关节(MCP)和腕”要求受累是同时的。

(3)对称性肿胀:身体双侧相同关节区同时受累(对于近端指间关节(PIP)/掌指关节/跖趾关节区受累时可不是完全对称,也就是如果左手第3 指近端指间关节(PIP)和右手第4 指近端指间关节肿胀也被视为是对称的)。

(4)血清类风湿因子:任何有效的方法均可。

(5)类风湿关节炎的影像学改变:后前位摄片中出现受累关节附近骨质侵蚀或不规则脱钙。如果没有影像学和类风湿因子检查的结果,可以用掌指关节肿胀或腕关节肿胀来代替(因为有关研究表明,前后两者在患者人群中的分布很相似)。在树形的分类方法中,没有使用晨僵和类风湿结节作为诊断标准。树形分类方法把整个人群分成了8 个亚组,其中5 个亚组代表患有类风湿关节炎,3 个亚组代表没有患类风湿关节炎。通过这种方法可以把绝大部分病人正确地诊断出来。可以看到,用“3 个或3 个以上关节区域的关节炎”作为标准,综合典型的影像学表现就可以将大部分病人正确地诊断出来;如果综合使用其他诊断标准,如第二级诊断标准(例如,影像学的发现或血清类风湿因子),则诊断的正确率就可以大大提高。所以仅仅将“3 个或3 个以上关节区炎症持续至少6 周”以及“影像学阳性发现和血清类风湿因子阳性”,则可在很大程度上代表整个分类标准。准确率可达80%~95%;如果用以上标准阴性作为排除诊断,准确率亦可达78%~96%。比较上述两种分类方法,经典的分类方法敏感性为91.2%,特异性为89.3%。新的树形分类方法敏感性为93.5%,特异性为89.3%。可见新的树形分类方法优于经典方法。

3.早期诊断 早期诊断是早期治疗的基础,然而,目前尚无令人满意的早期诊断的指标。临床工作中只有善于综合各方面的材料,应用各种实验室检查,才能及早发现RA,及早治疗,控制疾病进展。有临床调查显示导致误诊、漏诊的最常见的原因是:①患者没有及时就医;②没有及早请专科医生会诊;③没有满意的诊断指标。可见,提高人们的健康意识和及时专科就诊的重要性并不亚于寻找更好的诊断指标。

临床上,患者常以手部或腕部疼痛及肿胀(特别是腕背部的肿胀)为首发症状,症状持续不缓解,普通的对症治疗虽可以缓解症状,但常常由于用药不规则或不足量而导致症状反复。这时实验室检查可有阳性表现而影像学检查常为阴性。病情进展时可以出现明显的晨僵,通常可达1h 以上,并不断加重;同时出现一定的关节功能障碍。因此,对于无明确病因出现对称关节炎或手、腕部关节炎表现,症状持续的病人应考虑类风湿关节炎的可能。早期病人查体可无特征性表现,以近端指间关节、腕关节和掌指关节肿胀压痛、皮温升高最常见。X 线检查对RA 的早期诊断至关重要。对于怀疑RA 的患者要及时行双手的X 线检查。掌指关节和指间关节的两侧由于没有关节软骨的保护,因此容易受到滑膜的侵蚀。第2、第3 掌指关节的桡侧和第3 近端指间关节的尺桡侧通常是最早出现X 线改变的部位。在掌指关节处,指骨桡侧表现边界模糊具有特征性,这一点与正常可见的指骨皮质不规则多出现于尺侧有明显不同。多角度的拍片往往有助于发现比较隐蔽的病变,如软组织肿胀、关节周围骨质疏松、关节间隙向心性变窄以及边缘性的骨侵蚀等。有时足部的影像学检查也有帮助,X 线可发现跖趾关节侵蚀性改变,对第4、5 跖趾关节侵蚀性改变尤为敏感。寻找准确性高的血清学指标一直是人们关注的焦点,近年来该领域也取得了一定的进展:

(1)急性反应物:血清淀粉样物质A(SAA)是淀粉样蛋白A 在循环中存在的前体蛋白。在普通人群中,它的浓度很低,但在一些老年人和发生淀粉样变的人群中,SAA 的浓度可以很高。同时作为一种急性反应蛋白,SAA 的升高也见于炎症状态。淀粉样蛋白A 的抗体与SAA 发生交叉反应。有研究通过随诊60 例以未分化关节炎就诊的病人发现,在最终发展为RA 的病人中,血清淀粉样物质A 的水平显着高于持续未分化关节炎组和自行缓解者。而各组中C 反应蛋白和血沉并没有显着区别,该研究显示了SAA 对RA 早期诊断的价值。目前认为,SAA 造成的软骨破坏是RA 中进展性关节损伤的重要机制。在动物试验已经发现编码SAA 基因的转录在炎症关节浸润的细胞、滑膜血管翳和软骨细胞中都有上调。体外试验观察到IL-1β可以诱导SAA 在兔软骨细胞中的表达,而SAA 促使金属蛋白酶的产生增加。临床研究中也得到了相似的结果,RA 患者中SAA 在滑膜细胞中的产生增加,并与巨噬细胞的聚积和血管内皮细胞的增生有密切关系。

(2)自身抗体:IgM 型RF 一直被当作RA 的一个特征性抗体,其对早期诊断的价值也为人们所重视。在一项包括了486 例以早期关节炎就诊的患者的临床研究中,经过随诊显示,IgM 型RF 对诊断RA 的敏感性和特异性,分别为54%和91%。同一研究还评价了,ELISA 法测定抗环瓜氨酸肽抗体,发现它对早期诊断RA 的敏感性为48%,特异性为96%,该项检查的阳性预测值和阴性预测值,分别为84%和81%。如果,以IgM 型RF 和抗环瓜氨酸肽抗体同时阳性作为标准,特异性达到98%。Bizzaro 等所作的类似研究显示,结合RF 和抗环瓜氨酸肽抗体可以使诊断的特异性接近100%。

抗核周抗体、抗角蛋白抗体、抗Sa 抗体和抗环瓜氨酸肽抗体之间有一定的相关性,其中以抗Sa 抗体和抗环瓜氨酸肽抗体的相关性最高。在101 例自身抗体阳性的病人中,只有一种抗体阳性者占57%。虽然抗Sa 抗体、AFA、APF、抗环瓜氨酸肽抗体都是针对环瓜氨酸肽的抗原,但是它们所针对的不是同一种抗原。

Kroot 发现抗环瓜氨酸肽抗体见于79%的早期RA 患者,该抗体对影像学上的严重破坏有预示价值。研究证明在RA 患者的关节中存在可产生抗CCP 抗体的B细胞,提示局部的抗原刺激所导致的免疫反应参与了关节炎的病理过程。

(3)免疫组织学表现:虽然免疫组织学的结果在不同的关节疾病中有所重迭,但是滑膜细胞增生、新生血管形成以及黏附分子的表达增加时仍有助于鉴别RA和血清阴性的关节病。Kraan 等对95 例患者研究观察结果显示,滑膜中CD38 阳性的浆细胞和CD22 阳性的B 淋巴细胞计数是鉴别RA 和其他疾病的良好指标。同时发现存在于滑膜下的CD68 阳性的巨噬细胞计数亦对诊断RA 有一定帮助。

实验室检查:

1.血沉 血沉是RA 中最常用来监测炎症或病情活动的指标。血沉的数值反映红细胞聚集程度。通常红细胞有聚集的倾向,其引力为范德华力,其反作用力是细胞表面的排斥力,在生理情况下排斥力稍盛。排斥力的强弱很大程度上决定于细胞周围的介质,存在电荷分布不对称的分子时,可以减弱细胞间的排斥力,从而促进聚集。急性反应蛋白中的纤维蛋白原,电荷极性大,血浆浓度高,对血沉影响最大。纤维蛋白原在炎症反应时的变化特点是增加平缓,持续时间较长。α2 球蛋白,γ球蛋白等都是电荷非均匀分布大分子,对血沉也有一定影响,但不如纤维蛋白原的影响强。红细胞的大小和形态也是影响血沉的因素。在贫血时,通常血沉增加;红细胞增多时,血沉减低。有些药物亦可影响血沉,如肝素使血沉增快,而丙戊酸钠则使血沉减慢。激素中,雌激素孕激素都可使血沉增快。此外,妇女或老人的血沉较快。一般讲,血沉与RA 病情活动相一致,但有5%的RA 病人,临床上有活动性病变的表现,而血沉是正常的。可见血沉是一种急性炎症的间接反应,并且同时受到多种因素的影响,在临床上应注意综合分析。

2.C 反应蛋白和其他急性期蛋白 多数急性期蛋白是在细胞因子的刺激下由肝脏产生的。通常在包括RA 在内的疾病中,不同的急性期蛋白在数量和时间上的变化不尽相同。可以想象,反应最快,变化最大的那种蛋白最适于监测疾病活动。炎症时,α1 巨球蛋白C3 血浆浓度只升高1.5 倍,而C 反应蛋白、血浆淀粉样物质A、血浆淀粉样物质P 和α2 巨球蛋白,可以升高几百到上千倍。纤维蛋白原的血浆浓度一般增加2~4 倍。同时,血浆淀粉样物质A 和C 反应蛋白的反应十分迅速,其血浆浓度可于炎症发生后几小时内开始升高,1~3 天达高峰,并在急性期过后迅速回落到正常水平。相比之下,纤维蛋白原的产生和达到高峰的速度较慢,而且回落至正常水平需要1 周左右的时间。C 反应蛋白是目前评价RA 活动性最有效的实验室指标之一。Mallya 等对99例RA 患者的观察结果显示:C 反应蛋白水平与以晨僵、握力、关节指数、血红蛋白水平、血沉等综合评价得到的疾病活动程度之间有很好的相关性。而Laiso等对一组200 例RA 患者的研究发现C 反应蛋白与骨侵蚀的相关性比血沉要强。C反应蛋白作为一种反应炎症水平的急性期蛋白,连续监测的结果较某一次测量的结果对临床更有意义。Van Lenwen 等对110 例RA 进行了2 年的随访,每月监测患者的C 反应蛋白水平,发现2 年的积累值与影像学显示相符。此外,多种慢作用药物可使C 反应蛋白水平下降,而NSAIDs 单独使用并不引起C 反应蛋白水平的变化。虽然血浆淀粉样物质A 和血浆淀粉样物质P 在炎症时都有显着的变化,同时一些研究还发现血清淀粉样物质A 的水平与C 反应蛋白的水平相关,这些指标的临床价值尚在研究之中。

3.细胞因子 在RA 患者的血清、滑膜和滑膜液中存在着一些细胞因子,它们大多由巨噬细胞和成纤维细胞合成,其中许多有调节疾病的作用。细胞因子可以影响蛋白酶和其他蛋白的水平,而这些蛋白可以直接导致组织损伤和炎症。人们发现,肿瘤坏死因子-α和IL-6 参与急性反应蛋白的产生,同时可以损伤关节软骨。一项包括35 例RA 患者的研究显示,肿瘤坏死因子-α和IL-6 与透明质酸裂解酶的水平相关,提示这两种细胞因子导致组织损伤的可能机制。同时研究还发现肿瘤坏死因子-α和IL-6 与血沉、C 反应蛋白和纤维蛋白原的水平之间也存在一定相关性。然而在对照试验中,大约14%患者的血清肿瘤坏死因子浓度无法测出,相当一部分患者的肿瘤坏死因子浓度与对照组相比并无区别。同样对于IL-6 而言,16%的RA 患者其浓度无法测出,约1/3 的患者与对照组水平相当。也有其他的研究显示,IL-6 与C 反应蛋白和血沉相关,而肿瘤坏死因子-α无类似现象。另外,甲氨蝶呤的治疗可以降低IL-6 的水平,同时打破IL-6 与C反应蛋白的相关性。根据目前的研究结果,血清中IL-6 与肿瘤坏死因子的水平与反应疾病活动性的临床指标如病程、Ritchie 关节指数、晨僵时间的长短、侵蚀指数、有触痛的关节数等的相关性并不十分明确。

4.自身抗体

(1)类风湿因子(rheumatoid factor,RF):类风湿因子是抗人或动物IgG Fc片段上抗原决定簇的特异性抗体,有IgG、IgA、IgM 和IgE 等型。IgM 型主要见于类风湿关节炎、舍格伦综合征、混合性冷球蛋白血症和一些传染病。在体内以五聚体形式存在,偶尔可在类风湿血管炎中见到,低分子量形式。本型抗体可以有效地聚集补体,裂解及杀死细胞。IgM 型RF 还能促进IgG 与抗体结合并促进免疫复合物的清除。IgG 型见于类风湿血管炎和高滴度IgM 病人中,在正常人和非类风湿关节炎病人中少见。IgG 型可以以二聚体形式存在于滑膜液中。二聚体沉积在关节软骨表面可以激活补体系统,造成关节炎性损伤。IgA 型,以多聚体或单体形式存在,在舍格伦综合征中较多见,多聚体与关节炎严重程度及骨质破坏有较强相关性。IgA 型类风湿因子与血沉和握力减低相关性较好。通常类风湿因子阳性的病人病情较重,类风湿因子可能与关节破坏的免疫反应有关。对135例女性患者发病前6 年的随访调查显示,持续类风湿因子阳性的患者(不论用何种方法检测)较持续类风湿因子阴性的患者出现更严重的关节改变、更严重的功能障碍以及更多使用二线抗风湿药物。类风湿因子滴度越高,患者出现关节外病变和重症的可能性越大。但也有某些研究结果显示类风湿因子滴度对预计病情发展的意义不大,所以对于确定类风湿因子阳性的病人,在其后的治疗过程中没有必要频繁监测类风湿因子滴度。

(2)抗角蛋白抗体(antikeratin antibody,AKA):Young 等于1979 年最先报道,是一种抗鼠食道角质成分的抗体,目前只能用间接免疫荧光的方法进行测定。是类风湿关节炎最特异的标记物,但敏感性较差。36%~59%类风湿关节炎的病人本抗体为阳性。AKA 在早期RA 病人中就可出现,甚至在病人确诊发病之前数年就可查出。而在血清阴性脊柱关节病中此抗体通常是阴性。在一项长达8 年的研究中,所有AKA 阳性的患者都出现不同程度的侵蚀性病变。但是,在统计学上,就严重病变而言,AKA(以及下面要介绍的APF)阳性的患者与两项指标阴性的患者相比,并没有显着差异。

(3)抗核周因子抗体(antiperinuclear factor,APF):1964 年由Nienhuis和Mandema 等人最先报道,是一种抗人类颊黏膜细胞核周因子的抗体,主要是IgG 型,目前也只能用间接免疫荧光的方法进行测定。它的特异性不及AKA,但相应的敏感性较好。49%~91%类风湿关节炎的病人本抗体为阳性。APF 与AKA 所对应的抗原可能密切相关,因为绝大部分AKA 阳性的血清APF 也是阳性。但由于后者特异性不及前者,所以APF 阳性者AKA 不一定阳性。有研究对颊黏膜细胞用去垢剂(riton-X100)进行适当的预处理可以提高试验的准确性。APF 和AKA 所对应的抗原可能与细胞角质纤维聚集蛋白-filaggrin 有关,但有关研究的结论未能达成共识。与AKA 相似,APF 在早期类风湿关节炎病人中就可出现,出现于发病之前数年。而在血清阴性脊柱关节病中此抗体通常为阴性。APF 与RA 之间至今尚未发现明显的关联,许多RF 阴性的病人APF 阳性。

(4)抗RA-33 抗体(Anti-RA33 antibody):抗RA33 抗体是Hassfeld 等研究人员于1989 年发现的,它是对Hela 细胞的核蛋白产生的一种特异性抗体。其靶抗原为33kD 的核酸蛋白,这种抗原与hnRNP 的A2 蛋白无法区分。在RA 各项早期诊断指标中,抗RA33 抗体特异性高,阳性率为35.8%,不过,该抗体的消长与病情及用药无关。

(5)抗Sa 抗体(Anti-Sa antibody):抗Sa 抗体最初是在名为Savoie(Sa)的患者的血清中发现的,以后的研究表明胎盘组织和RA 滑液富含抗Sa 抗体的靶抗原。抗Sa 抗体在RA 中的阳性率为30%~40%,特异性在90%以上。抗Sa 抗体阳性组晨僵、关节受累明显重于该抗体阴性组,且血沉增高,X 线分期中Ⅱ、Ⅲ期比例亦明显高于阴性组,提示抗Sa 抗体阳性者病程发展可能较阴性者快,炎症较重。因此,抗Sa 抗体对研究RA 患者是否出现侵蚀性关节炎提供了一种诊断工具。

(6)抗中间纤维抗体(Anti intermediate filaments antibody,AIFA):一种抗培养细胞中间纤维蛋白的抗体,主要是IgM 型,在类风湿关节炎病人中的阳性率为30%~80%,但是由于本抗体不特异(在病毒感染中65%,传染性单核细胞症92.5%,舍格伦综合征64%,原发性胆汁性肝硬化93%),无法作为实验室指标应用。

(7)抗环瓜氨酸多肽抗体(Anti-CCP antibody):20 世纪90 年代,研究人员在研究AKA、APF 的过程中发现,瓜氨酸是RA 血清抗聚角蛋白微丝蛋白相关抗体识别的主要组成性抗原决定簇成分。于是,人工合成了抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP antibody)。最初的研究表明,在RA 中抗CCP 抗体的特异性达到96%~98%,同时,至少60%~70%的RA 患者存在该抗体。随着研究的深入,发现至少有70%的RA 患者在疾病早期即可出现该抗体,而且,抗CCP 抗体阳性的患者其放射学破坏的程度较抗体阴性者严重。因此,抗CCP 抗体不但对怀疑早期RA 的诊断有一定帮助,而且,在某种意义上对判断疾病的严重程度有一定作用。

(8)其他:抗核抗体见于60%的RA 病人。文献报道,抗核抗体的出现与严重的关节病变和血管炎相关。在有舍格伦综合征表现的RA 病例,ANA 阳性率高,特别是抗SSA 抗体、抗SSB 抗体。抗RNP 抗体在RA 的阳性率约为10%。ANCA 亦可见于1/3 RA 患者且以p-NACA 为主,多见于长期活动性疾病,以及伴有Felty综合征者。抗胶原抗体被认为可能是一种疾病介导物。

5.血脂 总胆固醇水平多有所下降,以HDL、LDL 下降为主,VLDL 浓度很少改变。如见HDL 升高可能与血浆淀粉样物质A 相关,该物质是HDL 中载脂蛋白A的替代物,可导致一种密度较大,半衰期更短的脂蛋白产生。叁酰甘油水平在RA 中多减低,总体上,脂肪酸水平正常,但亚麻酸花生四烯酸水平下降,而亚油酸水平升高。

6.其他血浆成分 白蛋白水平的降低与体内合成减少和分解增加两方面的因素有关。γ球蛋白水平不变或增加,IgG 和IgA 的水平升高见于15%~20%的患者。有人报道IgG 的半乳糖基化减少,这种现象可能由B 细胞的半乳糖转移酶活性减低所造成。非糖化的IgG 分子易于聚集,功能下降。偶见有冷球蛋白,与IgM 类风湿因子相关。血清免疫复合物与关节外表现和血管炎相关。β2 球蛋白水平在RA 中减少。总补体或C3、CA 水平不变或轻度升高。C3d、C4d 的水平增加反映出早期补体成分代谢的增加。仅有5%的患者表现低补体血症,似乎与细菌感染和系统性血管炎相关。血生化多为正常,肝功酶可轻度升高。乳酸脱氢酶浓度升高,该酶由中性粒细胞产生,1/3 的病例有轻度的碱性磷酸酶升高。

年轻患者更容易出现微量元素维生素的缺乏。在RA 中,维生素E叶酸维生素B6、镁、锌的摄入都有所减少。叶酸减少可能导致相应临床症状,如贫血、黏膜病变等。甲氨蝶呤服用患者,应适量补充叶酸。RA 患者的维生素A 和E水平较正常人低,它们有抗氧化作用。维生素A 缺导致视网膜结合蛋白减少,由于该蛋白的合成需要一种锌依赖性酶的作用,因此缺锌亦可导致其减少。维生素E 水平低多见于血清阳性患者。维生素B6 在体内的惟一活性成分是5’磷酸吡多醛,后者在RA 中减少,临床意义尚不清楚。血清铜的水平轻度升高,其成因是与一种急性反应蛋白血铜蓝蛋白的合成增加有关。

其他辅助检查:影像学检查,目前常用的方法包括X 线平片、CT、MRI、B 型超声检查和核素扫描。X 线平片是最普及的方法,优点是廉价快速,但对早期病变常不能明确显示。CT 检查目前也比较普及,优点是相对廉价、图像清晰、细节表现好,主要用于发现骨质病变,对软组织及滑膜效果不佳。MRI 是目前最有效的影像学方法,对早期病变敏感,尤其是观察关节腔内的变化非常有效,但其费用较贵和选择病人时的限制(体内无金属物)阻碍了其广泛应用。B 超和核素扫描应用相对较少,在必要时可以提供辅助信息。影像学检查时的具体表现介绍于下。

1.手部 早期软组织肿胀,关节周围脱钙,关节隙均匀变窄。腕骨相互堆积,掌指关节和近端指间关节间隙消失。病情进展,关节边缘由于骨质吸收及早期侵蚀性损伤而变得模糊不清,高分辨率的增强X 线可发现更早期的侵蚀性病变,但最灵敏的为磁共振。类风湿关节炎的侵蚀与痛风、血清阴性脊柱关节病有显着差异。类风湿关节炎因为很少有新骨产生而侵蚀边界边缘不清,痛风病人极为清晰,血清阴性脊柱病由于大量新骨形成而呈绒毛状骨膜炎表现,骨膜炎在类风湿关节炎中极少见,如病人存在广泛骨膜炎,则可能诊断有误。

2.肩关节 肩关节5%~10%的病例病变最初侵犯肩关节。早期表现为弥漫性骨质疏松,以肱骨大结节处最为明显。可出现边界不清的囊状透光区,继而肱骨头向关节盂近侧发生进行性移位。晚期可出现关节盂变平及关节间隙变窄。 X线下骨质减少,肩峰下隙变窄,软骨下囊性变。关节盂和肱骨相对面骨质硬化,肱骨向上移位(31%有向上半脱位)。因为锁骨远端吸收,可发现肩锁关节间隙变宽。喙锁韧带炎,使得远端锁骨底面,骨质发生浅长呈扇贝状侵蚀性改变。关节造影及磁共振可示肩关节囊肌腱撕裂,弥漫性不规则充盈缺损、关节囊相互粘连以及肱二头肌腱鞘肿胀。高分辨CT 和MRI 可以更好地提供有关信息。

3.肘关节 关节周围脂肪垫被推挤移位,关节上方肱骨远端可见“八”字形低密度脂肪影。鹰嘴滑囊因为滑液积聚而扩大,囊内可触及类风湿结节。

4.髋关节 髋关节10%~30%的病例病变累及髋关节,最常见的X 线表现为关节间隙呈一致性变窄,以关节内侧非承重区最为明显,其次为软骨下骨硬化,以髋臼上方承重处为明显。少数病例可仅在髋臼边缘出现新骨形成。此外,尚有关节皮质糜烂、小囊性改变和局限性骨质疏松等。晚期可见股骨头塌陷,骨质吸收,髋臼变形、前突,特别是老年女性。体检时可发现大腿内旋功能减退。

5.膝关节 膝关节关节囊及关节周围软组织肿胀,早期可出现关节面下骨质疏松。关节面边缘有小囊状改变,常伴有明显的退行性改变,关节间隙变窄,关节半脱位和畸形出现较早。内外侧及髌骨关节隙均匀变窄,特别是负重时。膝关节积液表现为膝上囊增大,后隐窝的密度增强。侵蚀早期极少。晚期因为巨大骨囊肿可造成关节破坏,关节内外翻畸形,骨刺形成。

6.脊柱主要是颈椎受累。邻近枢椎齿状突周围的骨膜炎可使稳定寰枢、齿突关节的横韧带松弛,而发生寰枢关节半脱位或脱位。

7.跟部滑囊炎 多发生于跟骨后部滑囊处,早期有局部软组织肿胀,继而边缘可出现小囊状不规则破坏,有时见有骨质硬化,并产生毛刷状或髭须状新生骨,甚至表现为“鸡尾”状。

8.肺功能检查 肺受累时,可出现肺活量减低,肺活量/肺总量小于预计值的80%,肺顺应性下降。血气分析血氧分压低而二氧化碳分压正常。如伴有慢性支气管炎。也可出现阻塞性肺功能损害,但无临床意义。

11 鉴别诊断

1.血清阴性脊柱关节病 血清阴性脊柱关节病包括强直性脊柱炎、炎性肠病性关节炎赖特综合征和反应性关节炎,这几种疾病常被称作B27 相关疾病。70年代前多被误认为类风湿关节炎的亚型。强直性脊柱炎多见于男性青壮年,以非对称的下肢大关节炎为主,小关节很少受累。骶髂关节炎应具有典型的X 线改变:椎体因炎症和增生由正常的凹型变成方形,上下相邻椎体之间连成骨桥,形成“竹节样改变”。检查椎体活动度的Schober 实验阳性。有家族史,90%以上患者HLA-B27 阳性。血清类风湿因子阴性。赖特综合征除关节炎外,还有眼葡萄膜炎结膜炎以及尿道炎。炎性肠病性关节炎通常是不对称的,关节面侵蚀不常见。

2.骨关节炎 本病多发于50 岁以上病人,年龄越大发病越多,女性病人居多,是一种软骨退行性改变同时伴有新骨形成的疾病。关节痛较轻,以累及负重关节如膝、髋为主。手指则以远端指间关节出现骨性增殖和结节(heberden’snodes)为特点。患者没有典型的晨僵,患者症状早起较轻,活动后加重。血沉增快较少。血清类风湿因子阴性。

3.系统性红斑狼疮 有部分患者因手指关节肿痛以及出现类似于“尺侧偏斜”的畸形而被误诊为类风湿关节炎。然而本病的关节病变较类风湿关节炎为轻,且关节外的系统性症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出。血清抗核抗体、抗Sm 抗体多阳性,而且有明显的低补体血症。

4.痛风 这是一种由于嘌呤代谢紊乱产生的疾病。痛风与类风湿关节炎表现相似,如也有全身关节受累、对称性分布、关节区肿胀以及皮下结节等。有时应用阿司匹林治疗后的类风湿关节炎病人也会出现高尿酸血症。痛风病人中有30%的患者亦可出现类风湿因子阳性。

5.风湿性关节炎 这是风湿热的临床表现之一。多见于青少年。可见四肢大关节游走性关节肿痛,很少出现关节畸形。常见的关节外症状包括发热、咽痛、心肌炎、皮下结节、环形红斑等。如患者为成人,则关节外症状常不明显。但本病通常有明显的链球菌感染史,而且严重的关节炎症状在使用水杨酸盐类药物后,可得到明显改善。血清ASO 滴度升高,血清类风湿因子阴性。

6.帕金森病 有些帕金森病的病人手部,可出现天鹅颈样畸形,应进行查体和询问病史以鉴别。

7.纤维肌痛综合征 表现为关节区附近感觉异常,有刺痛感、压迫感、咬啮感、搔抓感等。病人没有明显的滑膜炎表现。本病病人易伴发精神症状。

8.慢性疲劳综合征 这是一种可能由慢病毒感染引起的疾病。出现四肢关节不适和无力,但没有明确的滑膜炎症状。

9.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染 HIV 感染的病人也可出现关节痛、下肢关节炎、多关节炎以及其他类似血清阴性脊柱关节病的表现。临床上排除关节炎是由HIV 引起的这一点非常重要,因为免疫抑制药物对于HIV 感染的病人非常不利。

10.恶性肿瘤 儿童急性淋巴细胞白血病表现很类似于多关节型关节炎。非霍奇金淋巴瘤表现可类似于血清阴性多关节炎。

11.风湿性多肌痛 如果出现明显的滑膜炎症状,则可排除风湿性多肌痛的可能。应仔细鉴别风湿性多肌痛与类风湿关节炎,因为两者的治疗原则不同,应仔细询问病史,区分是关节痛还是肢带痛以区分两者。

12.RS3PE 从1985 年起,McCarty 及其同事首先报道了10 例,缓解性血清阴性.对称性滑膜炎伴凹陷性水肿(remitting,seronegative,symmetricalsynovitis with pitting edema,RS3PE),以后其他作者又陆续报道了几十例。多发于白人农民,男∶女为2∶1。患者大多为70 岁以上。起病甚急(1h 至几天之内),累及几乎所有的外周关节,对称性的指屈肌腱鞘急性炎症伴有手、足背部可凹性水肿。类风湿因子为阴性或滴度很低,59%的患者伴有HLA-B7 阳性。应用阿司匹林和NSAIDs 治疗有一定疗效,小剂量糖皮质激素(例如泼尼松10mg/d)可显着减轻水肿,羟氯喹也有效。患者均在1 年内完全缓解。症状缓解后,停药仍然持续缓解,大部分患者可有无症状性屈曲挛缩,表现为无痛性腕和(或)手指运动受限,但病人察觉不到活动障碍。

12 治疗方案

1.治疗概述 本病至今无特效疗法。治疗主要是缓解疼痛,改善关节功能,减少复发,尽可能控制疾病的发展和预防畸形。全身症状严重及关节肿胀时应卧床休息,至症状基本缓解为止。但对急性期已过而关节仍疼痛者则不必终日卧床,以免关节废用而变为僵硬。只要病人可以耐受,即应早期有规律地作主动或被动的关节锻炼活动。应教育病人避免反复感冒或感染,以免加重病情。指导病人合理用药,以防机体免疫力降低使病情恶化。另外,还必须给病人说明避免过度疲劳、充分防寒及保持居所干燥,不得长期居住潮湿房间等。

2.对类风湿关节炎病情的评估

(1)病情评估的重要性:类风湿关节炎是一种慢性病,可以在儿童至老年之间的任何时期发生,通常伴随终生。不同RA 患者的病情好比指纹,尽管每个人都有相似之处,但没有两个病人能够完全一样。根据患者病情的进展、发病时的年龄和生活状态、炎症对目前生活的影响、躯体功能的下降、工作能力的丧失程度、特殊关节的破坏及社会和心理的处理能力,不同病人在治疗的具体目标上有所不同。在治疗过程中,临床医生所遇到的另一个挑战就是对每一位患者的具体情况作出综合的正确评估,并制定相应的治疗计划,而这必须得到多学科(如风湿病学、外科学和康复医学等)的配合和患者的认同。了解患者的意愿也非常重要,尽管这样做有时需要医生付出较多的时间。让患者了解目前自己的病情和可能的预后,以及治疗可能发生的不良后果,可以使其明白治疗的合理性和必须性,并让其自己评估在治疗获得症状改善的同时需要承担何种程度的危险。

3.非类固醇抗炎药物 历来都是将治疗RA 的药物分为一线药物和二线药物,一线药物指非类固醇抗炎药(non-steroidl anti-inflammatory drugs,NSAIDs),二线药物指改变病情药(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARD),也称慢作用药(slow acting drugs)。之所以有这样的分法,是因为最初人们在治疗RA 时发现NSAID 可以非常迅速而有效地缓解关节炎的症状,而DMARDs 产生作用很慢,并且副作用很大,故将NSAID 作为治疗RA 的首选用药。随着人们对RA 认识的深入,发现NSAID 并不能保护骨关节不受损害,反而是DMARDs 可以减慢骨关节破坏的进程。从此,RA 的治疗方案也变成以DMARDs 为主,NSAIDs 成为帮助缓解症状的辅助治疗(adjunctive therapy)药物。从这个层面上讲,传统的一线和二线药物的分法已经失去了原来的意义。起初的“一线”药物反而要退居二线,而起初的“二线”药物成为治疗RA 的核心。

4.几种新型的NSAIDs 制剂:

(1)氯诺昔康Lornoxicam(商品名:可赛风Xafon):氯诺昔康亦称氯替诺昔康,是昔康类非类固醇抗炎药的一种。口服吸收迅速,呈剂量线性关系,吸收很完全,达峰时间平均1~2h,平均半衰期为3.5~4.5h。进入体内的氯诺昔康约99%与蛋白结合,血药浓度尽管在停药后迅速下降,但关节液中浓度却可保持相对恒定。氯诺昔康在肝脏中被代谢成完全无活性的5-羟基氯诺昔康,约1/3 从尿和约2/3 从胆汁中以代谢物的形式被完全排泄。同等剂量的栓剂静脉注射剂相比,前者生物利用度只有后者的65%~74%,所以直肠给药时剂量应该增加。食物可以使氯诺昔康的吸收减少20%,因此氯诺昔康应空腹服用。重复给药并不会在体内产生蓄积,这是因为该药半衰期很短。氯诺昔康在老年人中也不产生蓄积,在肾功能衰竭的病人中其药代动力学特点基本不变。氯诺昔康在12~16mg/d剂量下可以在肝功能受损病人产生轻度蓄积,但8mg/d 剂量时药代动力学参数与对照组无显着差异,因此除非肝功能损害严重,否则不需要减少药物剂量。

(2)美洛昔康(meloxicam):美洛昔康优先抑制COX-2。该药物到达滑膜液的浓度是血浆浓度的4%~50%,但其游离形式在滑膜液和血浆中浓度相似。美洛昔康主要通过细胞色素P450-2C9 代谢。药物的总清除率是7~8ml/min,清除半衰期是15~20h。肝功能受损和轻度到中度的肾功能损害不影响美洛昔康的药物代谢。美洛昔康对地高辛呋塞米、小剂量甲氨蝶呤和华法林的药物代谢影响很小、。短期的随机双盲临床试验发现美洛昔康7.5mg/d 或15mg/d,与双氯芬酸100mg/d、萘普生750mg/d 和匹罗昔康20mg/d 等效。大范围国际安全性评估(MELISSA)研究发现,美洛昔康7.5mg/d 比双氯芬酸100mg/d 所带来的消化道毒性、消化不良、腹痛恶心、呕吐和腹泻要少得多,尽管二者改善关节痛的程度相同。美洛昔康治疗RA 的推荐剂量是15mg/d。

(3)塞来昔布(celecoxib,商品名Celebrex):塞来昔布单剂给药后的血浆清除率大约500ml/min,在体内的蛋白结合率是97%左右,平均分布于血浆和红细胞。药物的血浆清除半衰期是10~12h,足够治疗剂量连服5 天后可达到稳定浓度。塞来昔布的吸收具有生理节奏,晚上给药的吸收要慢于早晨给药。体内和体外实验发现,药物主要由细胞色素P450-2C9 代谢,以无活性的形式排出。塞来昔布与其他药物较少产生临床上明显的相互作用。

(4)罗非昔布(rofecoxib,商品名vioxx):罗非昔布是一种新型4-甲基苯磺酰衍生物,在体外抑制COX-2 的能力是COX-1 的1000 倍以上。该药口服后,胃肠道吸收很好,绝对生物利用度是93%左右,药物大约85%与血浆蛋白结合。药物主要被还原成双氢罗非昔布而不通过细胞色素P450 途径。25mg 口服后的血浆清除率是120ml/min,以25mg/d 连服4 天后可达到稳定浓度。

(5)开发中的新型COX-2 抑制剂:parecoxib 是一种注射用的COX-2 抑制剂,能缓解手术病人的急性疼痛,减少病人对吗啡的需求。该药肌注或静注均可,并且副作用较小。在对拔第3 磨牙(又称智齿)的病人的研究发现,20mg 和40mgparecoxib 的止痛效果与60mg 酮洛酸(酮咯酸)相当,且parecoxib 缓解疼痛的时间明显比酮洛酸长。其开发公司Pharmacia 已经向美国NDA 提出申请。Pharmacia 公司开发的另一种口服COX-2 抑制剂valdecoxib 目前已经进入后期开发阶段,可用于止痛及类风湿关节炎和骨质疏松的治疗。另外默克公司也正在开发etoricoxib(MK-663)。

5.改变病情药 改变病情药(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)曾经被作为治疗RA 的二线用药,而对RA 病人应该尽早进行DMARD 治疗已经成为目前风湿病学界的共识。此类药物包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶抗疟药硫唑嘌呤环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸酯雷公藤,近年开始使用的来氟米特也被包含在此类药物之中。

6.糖皮质激素 到目前为止,还没有发现其他任何药物可以像糖皮质激素(glucocorticoid)一样迅速而有效地控制滑膜炎和缓解类风湿关节炎的症状。尽管糖皮质激素在RA 中使用的经验已经积累了50 年左右,目前对它还存在一些争议。研究糖皮质激素在RA 中应用的历史说明,对一种慢性疾病的治疗结果进行分析是很复杂的。

7.生物治疗 类风湿关节炎是由免疫介导的慢性炎性疾病,其特点是滑膜细胞的增殖和炎症,伴随邻近关节组织的破坏。过去几十年对类风湿关节炎发病机制的研究又前进了一大步。由于发病机制研究的进展,治疗类风湿关节炎的方法也随之得到发展,尤其体现在当前热门的生物制剂方面,可谓方兴未艾。

处于动物试验阶段,应用于人体还需要很长时间。

8.类风湿关节炎的治疗策略 类风湿关节炎的治疗是多方面的,包括教育、物理康复、饮食、药物、外科和心理治疗。有学者认为在类风湿关节炎病程的不同阶段,治疗的侧重点有所不同,为简单起见,人为地将RA 的病程划分为明确诊断RA 前、确诊RA、晚期RA 和难治性RA 几个时期进行分述。

(1)明确诊断类风湿关节炎前:新近发生的关节肿痛和僵直可能是某种慢性疾病的表现之一,也可能是自限性病程。这类病人只有少部分最终会发展成RA,大约超过一半的人会完全缓解。有人统计过1994 年美国马萨诸塞州HMO 医院内RA 病人从发病到被诊断所需的时间平均为36 周。这么长的时间间隔与病人和临床医生的态度都有关系:一方面病人不愿意因为一些小问题去看病;另一方面临床医生不愿很早就给病人戴上RA 的帽子。需要强调的是,即使没有确诊也需要进行积极有效的治疗。

在明确诊断之前,药物治疗的目的主要是镇痛,可以使用镇痛药或非类固醇抗炎药。对乙酰氨基酚(扑热息痛)的用量国外报道在没有肝病的情况下每天可以用到3g 或更多。对乙酰氨基酚与可待因或其他麻醉药合用镇痛效果更佳。此类药物单独连续使用不应超过6 周。

非类固醇抗炎药在未分化多关节炎中使用也较多。国外有的研究表明:阿司匹林在同类药中副作用较小、比较安全,非乙酰化水杨酸(如水杨酰水杨酸)安全性更好,它们都适合长期使用。非类固醇抗炎药使用时要注意胃肠道的副作用,对耐受性较差的患者可选用特异COX-2 抑制剂如塞来昔布(celecoxib)等。一般使用此类药物都不主张用到最大量,理由是:①大剂量NSAIDs 副作用较多。②如果中等剂量NSAIDs 对症状控制不满意,则患者有可能发展成RA 或其他慢性疾病,此时便需要相应的治疗,故不需要使用最大剂量的NSAIDs 来控制症状。激素一般不主张在此类病人中使用,因为短期使用者症状虽可缓解很快,但是容易掩盖病情,长期使用副作用较大。治疗应与检查同时进行,以期及早发现可能的病因。同时医生应该教育病人,对于炎症关节来说,过度运动固然可以加重炎症,但适当的运动可以避免过早丧失关节功能,所以最重要的是找到运动和休息的最佳平衡。最疼痛的关节即便是在夹板固定的情况下也必须进行被动运动,以防止屈肌挛缩。对中度炎症的关节而言,肌肉进行等长收缩可以产生足够的肌张力而不加重关节炎的症状。每天进行几次持续6s 的最大收缩可以防止关节周围肌肉萎缩。对关节炎症不活动和控制满意的病人可以进行适当的力量训练,能够显着改善肌力、疼痛和疲劳。

(2)对已确诊类风湿关节炎的治疗:当患者的临床表现、实验室检查和影像学表现已经能够明确诊断RA 时,治疗仍然以药物为主,同时配合对病人的教育、康复、外科和心理等多种手段。

①药物治疗的方案:

A.早期治疗:研究表明,在RA 开始几个月内很多具有持续活动性滑膜炎的病人会出现关节软骨不可逆的损坏,大部分病人在1 年内发生,而且关节最大破坏程度的50%发生在疾病的前5 年内。迄今为止,多数临床试验都支持早期积极的治疗(early aggressive therapy)可以更好地改善RA 的结局。Pincus 使用下面4 个证据总结了对RA 早期进行有效和积极干预的原因:

a.20 世纪80 年代的研究表明,大部分诊断为RA 的病人在5~20 年内关节功能和工作能力呈进行性下降,同时病死率上升。

b.大部分病人关节的骨侵蚀和关节腔的变窄发生在起病的最初2 年内,并在以后的时间内呈进行性发展。在最初的2 年内影像学上所示的恶化速度大于后几年。一旦增殖的滑膜开始侵犯和破坏关节软骨,关节就处于不可逆性破坏的危险之中,即便以后疾病活动性降低。

c.类风湿关节炎的病死率可由临床状况预测,并与其直接对应。疾病的活动性和严重性越高,结局越差。

d.在过去,病程超过2 年的RA 病人使用传统的方法治疗,只有少部分病人的病情可以有效控制。所以,目前对于风湿病学家和临床医生来说,治疗RA 的挑战在于尽可能早地开始实施治疗,以缩短疾病的进程。因此,美国风湿病学学会的《类风湿关节炎治疗指南2002 版》中建议RA 病人如果具有持续的关节痛、晨僵、疲劳、滑膜炎或ESR 及CRP 升高,则应该在不超过3 个月的时间内使用DMARD 药。同时应避免治疗副作用的发生和甚至由此引起的死亡。

因此,美国风湿病学学会的《类风湿关节炎治疗指南2002 版》中建议RA 病人如果具有持续的关节痛、晨僵、疲劳、滑膜炎或ESR 及CRP 升高,则应该在不超过3 个月的时间内使用DMARDs,对于关节检查或影像学证明存在持续的滑膜炎和关节损坏的未曾治疗过的病人应立即使用DMARDs。

对早期RA 是否需要联合用药尚存在一些争论,有学者认为有的早期RA 使用单种药物即可控制症状,如果采用联合用药,疗效不一定会增加,反而会增加副作用;而有的学者认为早期RA 的治疗非常重要,这一时期滑膜炎的缓解程度将对整个预后产生重要影响,所以主张联合用药以达到关节滑膜炎症的最大缓解。1997 年Boer 等就证明在早期RA 中联合使用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和泼尼松的下台阶方案(泼尼松起始量为60mg/d,在几周内迅速减量到7.5mg/d,并在第28周时停用;甲氨蝶呤剂量为7.5mg/d,在第40 周停用。)效果要优于单用柳氮磺吡啶,尽管泼尼松和甲氨蝶呤都停用后两组在临床症状控制上效果相仿,但是联合用药组,4 年以后关节破坏的程度,明显比单独用药组轻。Mottonnen 也发现在早期RA 中甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和HCQ 联合使用效果优于DMARDs 单独使用。根据这些临床试验的结果,目前倾向于对大部分RA 病人开始就使用联合治疗,至于采用下台阶方案还是快速上台阶方案,尚无定论,还需要进行更深入的临床试验。对早期RA 使用生物制剂联合甲氨蝶呤治疗的小规模研究发现,无论在临床症状的控制上,还是在减慢关节破坏的进展上,联合用药都要优于甲氨蝶呤单用。由于缺少大规模的临床试验和长期观察,此类方案目前还没有得到ACR 的正式推荐。

B.治疗RA 首选DMARDs:人们已经认识到尽早使用DMARDs 可以防止和减轻关节破坏,保护关节的功能,并且在关节发生破坏前使用效果更好。由于RA 并不总能在早期阶段得到诊断,怎样把握使用DMARDs 的时间呢?美国风湿病学学会在《类风湿关节炎治疗指南2002 版》中指出,对于一个已经确诊的RA 患者,如果使用足量的NSAIDs 仍然存在持续的关节痛、严重的晨僵和疲劳、活动性滑膜炎、ESR 或CRP 水平持续升高、放射学检查显示关节破坏,则DMARDs 的使用最多不应拖后3 个月;对任何未经过治疗的病人如果具有持续的滑膜炎和关节破坏,应立即使用DMARDs 以防止或减慢关节的进一步破坏。

现在欧美国家比较常用的DMARDs 有甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶、来氟米特、依他普特和infliximab;使用较少的有硫唑嘌呤、青霉胺(D-青霉胺)、金制剂、米诺环素和环孢素A。这些药物的选用受很多因素的影响,基于安全、方便和费用的考虑,欧洲的风湿病学家大多首先选用羟氯喹和柳氮磺吡啶,而北美的风湿病学家首先选用甲氨蝶呤,对于一个病情很活动或预后很不好的患者,则推荐使用甲氨蝶呤或联合治疗。

C.DMARDs 的联合治疗:如果使用单个DMARDs 不能满意地控制临床症状或防止病情进展,则倾向于DMARDs 药物的联合使用。联合用药有3 种情况:a.开始时使用几种DMARDs 以取得病情的最大缓解,待病情稳定后逐渐减去一些药物,以期能用最少的药物维持,这就是所谓的下台阶方案(step-down);b.开始时使用一种DMARDs,如果症状控制不满意,则逐步添加其他的DMARDs,直到病情被控制为止,此为上台阶方案(step-up);c.一开始就使用两种或更多的DMARDs 药物并持续使用,只进行剂量上的调整,这是平行方案(parallel approach)。到底使用哪一种方案目前还存在一些争论,无论使用何种方案,强调的都是药物的联合使用;无论使用哪种方案,其目的都是期望效果增加而副作用减少。由于甲氨蝶呤在治疗RA 中的显着优越性,目前多主张将其作为联合用药的基础(cornerstone)。

联合治疗主要用于病程较长和难治性(指已经至少足量使用两种DMARDs,尤其是甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶,而效果不佳)RA 患者,研究表明甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和HCQ 叁者联合使用的效果要优于这3 种药两两联合,而两两联合的效果又要优于单药独用,并且联合用药的副作用与单药使用没有显着差别。Tugwell 等也发现甲氨蝶呤和环孢素A 合用效果优于甲氨蝶呤或环孢素A 单独使用,但是长期随访发现有高血压的发生和血肌酐水平的升高。最近的研究发现,生物制剂和甲氨蝶呤联合使用对难治性RA 的短期疗效很好,并且副作用也非常小,长期疗效还在观察中。

②治疗RA 的处理流程和治疗指南:美国风湿病学学会《类风湿关节炎治疗指南2002》。

③其他治疗:

(3)晚期类风湿关节炎的治疗:当病人因为长期治疗不当造成关节畸形以及其他并发症时,治疗的重点根据疾病的活动情况而不同。

晚期RA 有一个特点,即“燃尽现象(burning-up)”,也就是说,从症状上看,病人的关节肿胀、疼痛明显减轻,但是其他表现如晨僵、疲惫感和贫血仍然持续加重。实际上此时炎症仍很活跃,应该给予积极的治疗。不过与上面不同的是,由于病人病程很长,各脏器的功能相对较差,所以要特别注意监测治疗药物副作用的指标。

如果患者病情平稳,那么治疗的重点放在如何减轻关节的畸形。这时主要的治疗手段是物理康复和外科治疗。康复治疗可以按照以下原则和建议进行:

①在任何康复疗法中首先考虑控制疼痛。

②与一定目标相应的治疗方法应尽可能简洁并易于实施。

③对患者进行充分的教育使之明白治疗的目的,提高患者的依从性。

④休息和制动可以减轻炎症,但同时也促进肌肉的挛缩和无力。休息必须和适当的运动相平衡。

⑤关节保护原则:A.关节在夹板固定、休息或活动时都必须摆正位置以避免变形;B.教育患者在体位变换时注意最佳身体独立性、关节保护、安全和省力;C.活动时在可能的范围内应使用最强壮的关节;D.计划和施行动作时应将关节的过久和过度使用减到最小,同时应注意省力。

运动疗法有很多目标,通常通过特殊的动作只有一个目标被最佳地完成。这些目标包括:A.保持功能;B.恢复功能;C.增加力量和静态耐力;D.增加运动耐力;E.增强良好的自我感觉;F.提供心血管方面的训练;G.提供运动、娱乐。

⑦使用夹板应该是为了缓解疼痛和改善功能,除非是为了术后特殊的体位或回复已经发生的挛缩而暂时使用。

⑧康复治疗的阶梯一般是:A.控制疼痛;B.恢复关节正常位置;C.恢复力量;D.恢复功能。这个时期的外科治疗以重建手术为主,重建手术是对已经产生了骨质破坏的关节而言,主要有关节固定术和关节成形术。很多关节的关节固定术由于难度较大,现已几乎被抛弃。有些关节,如腕关节和中间跗骨关节的融合对解除疼痛和改善功能很有效,目前还在进行。由于假体材料和粘固剂的改进,关节成形术实际已经演变为关节置换术。

(4)难治性类风湿关节炎的治疗:难治性RA 的治疗相对较为棘手,不过随着生物技术的发展,目前治疗的手段较以前已经丰富了许多。近年来新出现的生物制剂、造血干细胞移植等方法,为难治性RA 患者带来一线希望。不过,其中有些技术并不十分成熟。但是我们相信,不久的未来难治性RA 一定会被征服。

9.RA 治疗的发展方向

(1)基因治疗:目前认为细胞因子在RA 的发病过程中起着重要的作用,尤其是IL-1 和肿瘤坏死因子-α等。无论是在动物模型还是在RA 患者身上都发现,在受累关节腔内可以检测出可溶性IL-1 受体(sIL-1R)和可溶性肿瘤坏死因子-α受体(s 肿瘤坏死因子α-R)。这些物质可以阻止IL-1 和肿瘤坏死因子-α与各自的靶细胞受体结合,所以是一种保护性的物质。但是,由机体自发产生的这些物质含量很少,不足以抵抗IL-1 和肿瘤坏死因子α所引发的一系列反应。如果能让机体产生足量的此类物质,就可以减轻甚至阻断RA 的进展过程,而且这些内源性的物质比现在所有治疗RA 的药物所引起的副作用都要小得多。在这种情况下,基因治疗应运而生。

基因治疗的原理就是,将对RA 有治疗作用的蛋白质的基因编码导入特殊的细胞内,使其长期高效表达一定水平的这些蛋白质,达到治疗的目的。目前基因导入的方法有两大类:一种是将特殊的细胞提取后,在体外导入一定的基因,经过增殖扩充后再将其输入体内;另一种就是直接将载有一定基因的特殊载体引入体内,在体内进入特殊的细胞。现在对RA 进行基因治疗的一个吸引人的策略就是将抗关节炎基因(anti-arthritis gene)转移到受累关节的滑膜层细胞中(synovial lining)。在体内和体外方法中应用的载体不同。在体外,反转录病毒介导的基因转移是一个可靠的技术,在兔的关节内可以带来超过6 周的关节内基因表达,而不引起炎症和其他副作用。在兔的抗原诱导的关节炎模型、猫链球菌细胞壁诱导的关节炎模型、鼠胶原和酵母多糖诱导的关节炎模型中,以该种方式将编码IL-l 受体拮抗剂(IL-1Ra)的基因导入可以对关节产生部分保护作用。在体内, 将基因导入到关节的滑膜层细胞可以通过腺病毒AAV(adenoassociated virus)、脂质体和裸DNA。使用这些载体,编码可溶性IL-1受体Ⅰ(sIL-1RⅠ)的基因在兔的胶原诱导的关节炎模型中显示了显着的抗关节炎活性。使用腺病毒局部导入病毒IL-10(vIL-10)在鼠胶原诱导的关节炎模型中也显示了抗关节炎活性。有趣的是,在实验中意外发现,sIL-1RⅡ和vIL-10 基因的导入不但在注射关节,而且在非注射关节都能抑制疾病的活性。

除了导入抗炎和免疫调节细胞因子的基因外,还能导入其产物可以被删除的基因。例如,将疱疹胸苷激酶基因导入,这样给予更昔洛韦就可以杀死滑膜内和滑膜周围的细胞,即利用更昔洛韦杀死与疱疹胸腺激酶基因产物结合的细胞,实际是药物性滑模切除。尽管有足够数目的正在分化的滑膜细胞可以被有效地杀死,但还不知道这种类型的“基因滑膜切除”比传统的滑膜切除具有什么优点。这种方法已经研究了多年,但是长期的结果还是比较含糊。fas 配位(fas L)基因的导入也是研究的一个方向。并且在这种情况下,被转导的滑膜细胞通过fas受体同时具有选择性杀死关节炎相关性T 淋巴细胞的能力,因此可以更有效的控制病情。Kobayashi 等发现fas 相关性死亡结构域蛋白(FADD)在fas 介导的滑膜细胞凋亡中起关键的作用。通过腺病毒在培养的RA 滑膜细胞中转染FADD 基因可以诱导FADD 表达的上调和凋亡。在移植了人类RA 滑膜细胞的严重联合免疫缺陷病(SCID)小鼠的关节内局部注射FADD 腺病毒(Ad-FADD),可以通过诱导凋亡消除滑膜细胞。而且这种凋亡只限于滑膜组织而不影响软骨细胞。将抗关节炎基因导入脾细胞的实验带来了成功的结果。在这个实验系统中,具有胶原诱导关节炎的小鼠其脾细胞被用来将基因导入SCID 小鼠中。使用编码S 肿瘤坏死因子RI 和转移生长因子β1(TGF-β1)基因的实验取得了较好的结果。

在RA 动物模型实验中,将编码s 肿瘤坏死因子R 和vIL-10 的腺病毒载体系统性导入也显示了改善关节炎的能力。尽管几天后,在外周循环中就已经检测不到转基因产物,其抗关节炎的效果可以持续更长时间。在这种情况下,值得注意的是,为产生显着的抗关节炎作用所需要注射的腺病毒载体的数量接近于产生严重肝炎的数量。

(2)造血干细胞移植治疗:尽管RA 是一种自身免疫疾病,在某种程度上,它可以被看作似于恶性淋巴增殖性疾病。恶性疾病的标志是:丧失生长抑制、原癌基因突变和克隆增殖。来自于RA 患者的滑膜细胞中的成纤维样细胞,在体外可以自主增殖,体内这种行为导致软骨的破坏。细胞逃脱生长抑制的可能机制是原癌基因的突变。在RA 患者受累关节的滑膜细胞中可以发现p53 原癌基因的突变。B 淋巴细胞免疫球蛋白和T 细胞受体的偏移(skewing)提示,在RA 受累关节滑膜内有B 细胞和T 细胞的克隆扩增。RA 和恶性疾病一样,也能带来严重的致残和疼痛,缩短预期寿命。基于以上的原因,最早用于治疗血液系统恶性肿瘤的造血干细胞移植(hemopoietic stem cell transplantation,HSCT)自然被设想可以用于治疗RA。

9.护理

(1)护理问题:疼痛;肿胀;关节变形;皮肤易损;心理调适;无力与倦怠。

(2)护理目标:止痛、减轻病人痛苦;患肢夹板或支具固定,以防止发生关节畸形和病理性脱位;加强营养,提高机体抵抗力;消除悲观情绪,坚持治疗与康复;加强功能锻炼,保持关节活动功能。

(3)护理措施:

①休息与营养:身体和心理上的休息是RA 基本治疗的一部分。病人所需要的休息量,视病情而定。当全身多关节均被侵犯时,要完全卧床休息,这样即可对抗炎症,又能让承担重量的关节休息。病情轻微的病人,则每天较常人增加2~4h 的休息时间即可。合理的饮食调配,对疾病起主导或辅助作用。应根据病人的消化能力以及疾病的特点,配制适合于病人的饮食,鼓励病人饮食。饮食宜给予高营养,高含维生素、钙、铁及蛋白质的食物,应多样化,保持均衡并富于营养,忌生冷、油腻、辛辣之物。

②心理护理:护理人员应使病人和其家属了解该病的病情及病程,鼓励病人在合理的体能范围内继续工作。同时也应将减轻关节和疼痛、预防关节变形的方法教给病人和家属,使其能适当的使用消炎止痛剂、夹板、物理治疗等控制病情。对病情一时不能控制、情绪急躁、求治心切、需要关心、宽慰的病人,应说明本病具有反复发作的特征,告之只有及时治疗,才能使病情得以控制。患者保持良好的情绪对治疗具有积极意义,鼓励病人以最佳状态配合治疗。

③生活护理:由于疾病的影响,给患者带来诸多不便,需要帮助与指导。每天测体温,及时擦干汗液、勤换衣物、保持床铺整洁干燥,勤洗脚或洗澡,促使血流通畅。对肢体功能丧失卧床不起者,要防止压疮发生。对严重功能障碍者,做好饮食起居的护理,防止跌仆、骨折的发生,避免突然的移动或负重。疼痛剧烈时,可以按摩关节两旁的肌肉,以减轻肌肉痉挛而引起关节疼痛。

(4)适当的姿势与活动,可预防畸形发生:

①病人的姿势:A.卧床休息时,不要将枕头放在病人膝下,而且不应让病人长时间维持于抬高头部和膝部的姿势,以预防病人发生颈部和膝、髋关节的屈曲性挛缩;大多数时间应该仰卧平躺,保持受侵犯关节伸展的姿势;通常会在踝下垫一小枕头以使膝部平直;手臂的姿势应该是掌面向上,可在肘下或腕下垫一小枕头或折迭的毛巾,以维持伸展;对仰卧病人,必要时可以放置砂袋,预防髋关节外翻。B.应经常更换姿势,每天至少应有2~3 次俯卧,每次15~30min,以防髋关节发生屈曲性挛缩。C.有时也可以利用夹板或支具固定受侵犯的关节,一方面可使疼痛减轻,另一方面也可以预防或减少畸形发生。D.坐或站立时也应维持直挺姿势。

②活动与运动:见“康复”部分中的“运动疗法”。

(5)合理应用药物:到目前为止,仍没有任何一种药物可以治愈RA,在治疗期间,医生会开给病人各种不同的药物,应该让病人了解,病人最好能和医师共同鉴别哪些药物对病人是最有效的。

(6)冷和热的应用:①用热于关节可使关节疼痛、僵硬和肿胀等症状减轻,也可以使肌肉放松。而且在运动之前先用热,也可以使运动施行起来更方便有效。热的使用通常在急性期过后才施行。常用的热疗方法有很多,例如:利用电热垫、热水袋、石蜡浴和红外线等可供给干热,利用热敷、盆浴、淋浴以及旋涡浴等,可提供湿热。②部分病人的关节疼痛,可以因用冷而获得缓解,在急性期也可以使用。③不论使用热或冷,都应小心,避免皮肤受损伤。

(7)鼓励并训练病人自我照顾:①协助病人学习更有效的日常生活方式,以提高生活质量。②可利用各种不同的自我照顾器具,以协助病人维持最大限度的独立性,例如使用有特殊把手的食具、长柄的梳子和鞋拔、提高座椅和马桶高度等,以使病人能自行进食、梳头、穿鞋和大小便等。③由于疲倦是一常见症状,病人对活动和工作的耐力较低,因此对于病人的自我照顾活动或工作时间应有计划,使其逐渐增加,但应避免产生疲劳感。

(8)出院指导:RA 是一种慢性的全身性免疫性疾病,病程长,易反复发作。故对出院回家疗养的病人应做好出院指导等卫生宣教工作。①告诫患者对于各种感染应积极地预防和治疗。②注意防寒、防湿,勿冒雨涉水,久着湿衣。避免在潮湿、寒冷的环境中作息,预防因复感风寒而加重病情。夏季避免游泳,不宜用竹席、空调等,以免诱发关节炎的发作。③宜温性饮食,忌生冷、油腻、辛辣之品。④遵医嘱进行功能锻炼,运动要适当,有条件的可定期行矿泉浴,以恢复关节功能。⑤遵医嘱用药,不随便停药、换药或增减用量。⑥定期门诊复查。

11.康复

(1)目的与原则:康复治疗主要目的是缓解疼痛,消炎退肿,保持和改善肌力及关节功能,预防及矫正畸形及改善生活自理能力

为了最大限度恢复患者功能,达到功能的康复,治疗必须多种疗法并进,一方面注意全身营养、药物和物理治疗,另一方面注意防止和矫正畸形,加强功能锻炼,待病变基本控制后,再进行改善功能的治疗,并有完整的治疗计划。不同病期采用不同治疗及康复措施;并对患者及其家属进行有关宣教,以提高治疗信心,取得他们的合作,获得最大康复治疗效果。

(2)方法:

①药物治疗:见“治疗”部分。

②最佳姿势和功能位:由于疼痛性屈肌挛缩导致关节强直,因此要注意保持最佳姿势和功能位,卧床宜用硬板床,枕头宜低或不用仰卧位时上肢取外旋位,大腿保持中立位坐位时宜用平板靠背椅,背部挺直靠在椅背上,两脚需平放在地面。

③动静平衡:即不能运动过度而造成不必要的消耗,增加疼痛,又不能完全静止而导致肌肉萎缩和关节挛缩。急性期宜卧床休息,但不宜超过3 周。卧床期间经常变换体位,每天取俯卧位1~2h,使躯体和四肢都能得到伸展,并做深呼吸改善心肺功能。关节局部可用夹板作短期制动。

(3)运动疗法:

水中运动疗法:使患者利用浮力在不负重状态下进行步行训练,利用水的阻力可锻炼患者肌力,在水中变换运动方向及速度,可改变运动方式。水中运动一般无副作用及关节损伤发生。

关节活动度训练及肌力锻炼可防止及矫正畸形、预防肌萎缩、保持患者功能状态及日常生活活动功能。A.急性期患者的罹患关节应用矫形器、弹簧支架固定,定时脱卸装具进行轻微被动活动,但要防止畸形的加重。B.逐步给以等长练习、等张练习及抗阻训练,在无痛范围内进行。C.每个关节的活动应达到极限,每天训练时要达到关节全范围运动,每天至少1 次,但不应引起疼痛加剧。D.一般以每隔1~2h 进行短时间的练习(5min 或更少)为宜,效果比一般常规较长时间练习更好。E.运动疗法前应先以热疗,如热水浴、红外线或蜡疗。F.必须长期耐心、循序渐进地练习,才能取得效果。G.最好是教会患者一套单独完成或在别人帮助下完成的家庭治疗计划,定期复查并作必要的修改。

(4)物理治疗:

温热疗法:其作用可镇痛,消除肌痉挛,增加软组织伸展性及增加毛细血管通透性。急性期、有发热不宜使用。其种类如下。A.全身温热:如湿包裹法、温泉疗法蒸气浴、砂浴、泥疗等,温泉浴是最受患者欢迎的疗法。B.局部温热疗法:如热袋、温浴、蜡疗、红外线、高频电疗法(目前多被微波代替),对全身影响较小。C.电热手套:对患者进行热疗时手套内温度可达40℃,每次30min,2 次/d,可减轻疼痛。

②水疗法:常用矿泉浴、盐水浴硫化氢浴等。急性活动期病人及发热者不宜作全身水疗。

③低中频电疗:如经皮电神经刺激法(TENs)、间动电疗法干扰电疗法及调制中频正弦电疗法均有很好的镇痛作用,立体干扰电疗法镇痛效果亦佳。

氢化可的松超声透入治疗:症状体征均有减轻,可降低类风湿活动性,减轻氢化可的松对肝脏的毒性反应

冷疗法:用于急性炎症期,有镇痛、促进血液循环,减少渗出、消肿、加快局部新陈代谢及增加胶原纤维弹性,有利于肌肉的伸屈功能锻炼,并能改善关节功能等作用,但有些患者不愿接受此种疗法。

作业治疗及日常生活活动能力训练:关节的伸展与屈曲运动,每天需进行2~3 次。如手捏核桃或弹力健身圈,锻炼手指关节功能;两手握转环旋转,锻炼腕关节功能;脚踏自行车,锻炼膝关节功能;滚圆木,踏空缝纫机,锻炼踝关节功能等等。每次活动前局部应先行热敷或理疗如蜡疗、超声波、水疗等,每次活动量要视患者疼痛的耐受程度来决定,活动量应逐步增加,循序渐进,持之以恒。

对日常生活自理能力较差的患者,鼓励其尽量完成日常生活活动训练,如进食、取物、倒水、饮水、梳洗、拧毛巾、穿脱上衣和裤子、解扣、开关抽屉、手表上弦、开关水龙头、坐站、移动、下蹲、步行、上下楼梯、出入浴池等训练。为了达到生活自理,有时需要改装某些生活用具的结构。设计自制一些自动用具,改善生活自理能力。作业疗法除改善患者功能外,还能提高其神经适应能力,是对身心进行的一种综合训练。

⑦其他传统疗法:针灸疗法推拿疗法及在避免过度负重的情况下进行适度体操和练功,如八段锦太极拳等。

⑧借助夹板、矫形器等康复:本病可有肢体远端关节变形,如掌指关节尺侧偏位、指间关节的鹅颈变形等、下肢踝关节的外翻和踱屉畸形。采用各种预防畸形的支具(如高分子绷带、石膏夹等),强化病变关节伸肌肌力,对抗屈肌支具、夹板、拐杖、轮椅等的应用能减轻关节畸形发展,缓解疼痛,消肿,防止由于关节不稳定而进一步受损。通常夹板用于腕、掌指关节及指间关节。固定夹板常用于急性期或手术后,应定期卸下作关节活动。

在急性期,固定夹板每天可上24h,这对不能起床的患者尤为重要,但必须防止压疮形成。当情况改善后,则应缩短夹板固定时间。如类风湿病变侵犯到颈椎,可用软的颈圈将头固定于中间位,在睡眠和活动时(如上街、乘车等)尤为重要。当踝关节和足部亦受累时,可采用矫正鞋以保护足,并早期下床活动。

为了能下床活动,可应用拐杖或助步器来减轻负重和改变重力线。这些设备可保护习惯性负重免于损伤,但可增加上肢受累关节的额外负重。因此,拐杖或助步器上应装有把手,以减少对手、腕、肘或肩部的负重。这些设施要由医师根据患者实际情况作决定。

⑨心理康复:要使患者树立战胜疾病的勇气和信心,保持良好的心理和精神状态,密切配合治疗,达到康复的目的。

⑩手术康复:手术治疗在选择适当指征下,对控制病变,矫正畸形,改善功能起重要作用。常用的手术有滑膜切除术、关节清理术、关节松解术、截骨术、关节融合术、关节成形术、人工关节置换术等。

13 并发症

1.恶性类风湿关节炎(MRA) 指动脉炎可引起梗死性病变、雷诺现象,进一步发展可引起指尖坏死、脱落。病情严重者可发生与结节性多动脉炎难以区分的全身坏死性动脉炎,其预后不好。

2.本病侵犯心脏可引起心包炎、心肌炎、心瓣膜炎。也有的由于类风湿结节引起心脏传导障碍(尤其是束支传导阻滞)。个别病例可出现缩窄性心包炎。

3. 病情严重者嗜酸粒细胞升高。部分病人可合并肾脏损害,多数出现药物性消化道黏膜病变。脊髓病变多继发于颈椎滑膜关节病,有时可继发于神经炎性肌萎缩。类风湿性胸腔渗出液可并发胸膜炎。若病变发展,结节可融合成空洞,有时可引起气胸或慢性支气管胸膜瘘。

4.少数无痛性结节病变溃破后引起眼球穿孔。也有的合并虹膜炎、脉络膜炎、干性角膜结膜炎。

14 预后及预防

预后:

1.影响类风湿关节炎预后的因素

(1)性别:许多研究显示,男性RA 患者的预后较好。一项包括68 例病程长达12 年的患者随访结果显示,男性是预后较好的指标之一,同时男性RA 患者中,皮下结节、肺损伤以及其他一些关节外表现比较常见。

(2)发病年龄:发病年龄对预后的影响的资料尚存在矛盾。RA 在年老病人中造成的功能障碍更为显着,因此并发症的发病率、病死率也相应升高。总体上讲,50 岁后发病者,较青年发病者预后差。但是,临床上,确实可以见到相当一部分60 岁以上发病的患者其RA 呈现良性过程,表现关节浮肿的急性发作、缓解,而骨骼侵蚀较轻。

(3)关节分布:对称性关节受累与非对称性关节受累,以大关节起病和以小关节起病的患者预后没有显着差异。

(4)疾病的活动性:RA 的基本病理表现和发病机制是滑膜炎,所以滑膜炎的活动性是疾病活动性中最重要的部分。目前,临床上所说的活动性,主要指滑膜炎的活动和关节受累情况。疾病预后与滑膜炎的活动性相关,预后可以认为是炎症活动在时间上的积累。一个慢性滑膜炎的患者发病一段时间后,必然出现关节破坏和功能受累。在某一特定时间衡量疾病活动性对推测预后是有价值的,但连续的监测对临床的帮助更大。关于评价关节炎活动性的方法在前面已有阐述。事实上,血管炎、肉芽肿的表现本质上也应属于疾病活动的范畴,同样可能会对预后产生影响,但现在有关资料尚少。

(5)关节外表现:关节外表现常与较差的预后相关联。Gordon 观察了127例住院病人,76%有关节外表现。有关节外表现者病死率较高,特别是年龄小于50 岁的患者。在这个研究中,类风湿结节的出现与预后无关。

(6)实验室指标:类风湿因子是提示不良预后的独立危险因素。通常,类风湿因子出现的频率随病程迁延而逐渐增高。有人对144 例RA 患者随访2 年,其中110 例出现关节侵蚀,以IgM 型-RF 预测关节侵蚀的敏感性和特异性分别为66%和79%,以抗-CCP 预测关节侵蚀的敏感性和特异性为63%和79%,可见IgM-RF和抗CCP 与预后相关。Sharp 等也发现RF 的滴度与影像学改变相关,但血清阴性的RA 患者仍有可见的关节破坏。此外,血沉和C 反应蛋白反应病情活动,但尚无足够的证据将其作为预测长期预后的指标。

(7)组织学指标:第一个被关注的指标是滑膜衬里的厚度,它主要反映巨噬细胞在滑膜的聚集程度。有研究发现,滑膜衬里的厚度与测量后1 年内疾病的进展相关,厚度越大进展越快。关节的破坏与滑膜中的巨噬细胞数有关,与T细胞和B 细胞无明显关系。已知,滑膜中的巨噬细胞所分泌的肿瘤坏死因子-α和IL-1 在RA 的发病中起重要作用,两者刺激组织分解酶,造成软骨和骨骼损伤。基质金属蛋白酶是目前研究较多的一种组织分解酶,由成纤维细胞样的滑膜细胞和巨噬细胞分泌,该蛋白酶在滑膜组织中的浓度与关节的破坏有密切联系。

(8)影像学:骨骼和软骨的侵蚀是RA 的特点,关节侵蚀可很早出现,并且在早期进展最快。有人曾对147 例病程小于1 年的RA 患者进行了2~3 年的随访,以手和足的X 线片作为监测指标,发现随访的第1 年骨骼损伤进展最快。另一组包括128 例早期RA 患者(病程<1 年)的观察显示,影像学上疾病的进展与首次就诊时关节的损坏程度呈正相关,即早期出现骨侵蚀者进展较快。MRI 已被用于评价预后。有观察结果显示,MRI 测出的某一关节的滑膜体积与该关节骨骼破坏的进展程度成正比。但是,可否用单个关节的结果推测全身关节的受累情况仍有待更多的临床资料。

(9)遗传学:目前认为,RA 的发病与DR-β链的高可变区相关,部分HLA-DRB1*的等位基因与RA 的关系最为密切,如DRB *0401、*0404、*0405、*0101 和*1402,这些等位基因都包括共享表位(shared epitope)QRAA,后者是一个与预后有关的因素。有观察显示:共享表位阳性对骨骼侵蚀的相对危险性为4.2,而RF 对骨骼侵蚀的相对危险性为5.9,两者同时阳性时的相对危险性为13.5,这些结果说明了RA 的预后受到遗传基础的影响。

(10)功能评估:人们越来越重视患者的功能状态对估计预后所提供的信息。Pincus 等对75 例RA 患者进行了9 年的观察,观察的指标包括:问卷调查日常活动、行走时间、扣纽扣动作的完成等,观察的结果显示:功能较差者并发症的发生率和死亡率均较高,与功能较高者相比,预后截然不同,在两组其他参数相近的条件下,前者9 年中的病死率是后者的3 倍。

(11)教育水平:RA 的预后与教育水平有关,心理社会因素对RA 预后的影响不容忽视。较低的教育水平与不良预后的联系不仅表现在RA 中,还表现在如心血管病、消化性溃疡糖尿病、慢性呼吸系统疾病等多种疾病中。可以想象,患者解决问题的能力,自我负责的程度,主动就医的能力,向医生反映病情及时与否以及对治疗的依顺性都与其教育水平有关,并对疾病的预后产生影响。另外,受教育程度高的人从事对关节过度使用的工作较少,经济地位较高,这些都对RA 的控制提供有利的影响。因此,教育水平被看作显着意义的预后指标,它容易测量,并提示提高患者的教育水平是改善预后的有效方法。

根据有关资料统计,RA 约10%的患者能自然缓解,症状自行消退;10%的患者病程呈进行性,全身症状重,骨损明显,致残率高;大多数病人的病情不稳定,反复发作,但经及时合理治疗,其临床症状也能逐渐减轻,关节功能得到改善。提示预后不良的指标有:受累关节数目多,类风湿因子高滴度阳性,CRP、ESR持续升高,HLA-DR4 阳性,2 年内发生骨侵蚀。本病的临床病程变化很大,10%~20%的病例经短期发作后可完全缓解,不留后遗症。10%~15%的病例病情难以控制,最后发展成严重残废。伴有皮下结节和高滴度类风湿因子而表现为对称性多关节炎,并且有关节外表现,病程活动超过1 年者,预后差。

预防:

1.致残分析 RA 的致残率很高,约8%患者或迟或早因病情反复加重,最终导致关节功能减退或丧失。Wolfe 等追踪观察1274 名类风湿关节炎患者,其中50%的患者在初诊2 年后中等度失能(丧失日常功能性活动的能力),6 年后严重失能,10 年后极其严重的失能。70 岁以上患者致残的危险性高于40 岁患者1.5倍。可供预测日后残疾严重程度的指标是初诊时的功能水平、疼痛程度、病情的严重程度及类风湿因子滴度。凡初诊时功能活动能力差者,其预后及结局不佳的危险性亦较大。本病致残率较高有以下几方面原因。

(1)未能做到早发现、早诊断、早治疗,以致类风湿病变在未曾得到有效干预的情况下迅速发展,发病后2 年内出现侵蚀者占70%,5 年后出现骨侵蚀者可占100%。

(2)到目前为止,RA 的治疗在遏制病变发展上也远不能令人满意。尤其是在错过了早期的治疗良机后,即使采用“改变病情的抗风湿药”或称“慢作用抗风湿药”所能得到的临床缓解率也并不高;如果只使用对症治疗的一般消炎止痛药,即“改变症状药”,更不能遏制骨侵蚀的发生和发展。因为RA 发病原因和机理尚在不断探索中,目前还不能研制出特效和高效的抗RA 药物供患者使用,所以由于病变发展致残者为数不少。

(3)病变过程中,由于疼痛、制动、肌力减弱、肌萎缩、药物的副作用及心理障碍等多种原因均可引起残疾。

2.个人预防

(1)一级预防:①避免风寒湿邪等不良因素的侵袭。②加强身体锻炼,加强营养,生活规律,心情舒畅,提高自身免疫功能。③由于许多病人的发病与细菌或病毒的感染有一定关系,因此及时而有效地控制感染是预防RA 的重要手段。

(2)二级预防:目前尚无根治措施,治疗的原则是在药物控制疼痛的情况下,对关节进行有计划的功能锻炼,防止关节畸形和肌肉萎缩。免疫抑制剂和手术治疗对某些病人也产生一定效果。

①药物治疗:对RA 的药物治疗应实行个体化方针,根据不同病人的不同病情、功能状况和预后实行不同的治疗方案,并强调早期使用二线药。常用药物有抗生素、免疫抑制剂、消炎镇痛药及相应中药等。

②运动疗法:是RA 预防性干预的一个重要组成部分,运动疗法对RA 患者的益处有:增加体力、提高局部肌肉耐力、增加或维持关节运动度、增加有氧活动能力、改善活动功能状况、减少病变活动程度、减少疼痛程度、改善情绪、改善睡眠、减重。RA 运动疗法的处方要因人而异,分级进行,不能千篇一律。

③物理疗法:以热疗为主,一般用表浅热(热敷、湿热敷、蜡疗、38~40℃热水局部浸浴、中药热洗、热敷),每次20min 左右。如果RA 合并有末梢神经受累或肌肉筋膜痛,可用经皮电神经刺激法止痛。

④中医传统疗法:A.针灸:有报道针刺疗法能使RA 患者疼痛减轻,血沉降低,并有助于功能好转恢复工作,但亦有无效病例,一些学者建议难治性RA 而以前又未接受过针灸治疗者,应到有专业资格的针灸师处试行治疗;B.推拿穴位推拿作为镇痛、降低肌肉紧张度的辅助疗法,在临床上颇为常用;C.气功:练习放松功,并加用良性的自我暗示减痛及恢复健康,对身心松弛、缓解疼痛症状、改善自我感觉,以及节省能量消耗、培补元气、增强体质有一定的效果;D.太极拳:用简化太极拳,甚至只用其中个别简易动作进行练习,练习时注意不仅是练身,更要强调练心,以利于放松和练就宁静心态及修养,以精神上的健康促进全身的健康。

松弛疗法心理卫生:身心放松有助于减轻疼痛的自我感觉和反应,研究证明,使用中国式放松功治疗,或用肌电生物反馈引导肌肉放松和精神放松,均可减轻疼痛。近年来有报道说,RA 患者欣赏松弛性乐曲后,其关节痛阈增高,疼痛可以减轻。如果RA 患者疼痛或病情反复而影响精神和心理状态,产生抑郁、焦虑等表现时,宜通过心理辅导,进行“认知一行为”治疗,能减轻疼痛的自我感觉,改变对疼痛的感受,提高其对身体和健康自我感觉的良好程度。

⑥手术治疗:A.滑膜切除术。B.关节清理术。

(3)叁级预防:功能状况列入叁四级的RA 患者,需采取矫形器和辅助器具配合治疗,或采用矫形手术以改善关节畸形。对于后期严重的关节破坏及关节功能障碍者,病情稳定后,可选择性地采用人工关节置换术来重建关节功能。

15 流行病学

1858 年Garrod SA 首次称本病为类风湿关节炎,从临床和病理上提出其与痛风及急性风湿热不同。1922 年英国卫生局正式命名为类风湿关节炎。同年Bi Frank 在该病患者血清中发现了类风湿因子,正式将本病确定为类风湿关节炎。本病患者的发病率在我国占全国人口的0.1%~2%,日本报道为0.1%~2%,美国则为0.3%~1.5%,是经典胶原病中最多见者,严重危害人们的健康和工作能力。 1.流行病学特征 类风湿关节炎可见于任何年龄,以20~40 岁居多。男女之比为1:2~4,女性多见。 在中国南方较少见,1987 年香港统计的发病率为0.27%。在非洲的尼日利亚地区,至今没有发现过一例类风湿性关节炎病人。在我国,女性发病率约为男性的2~3 倍,多发生在25~50 岁的成人,以30 岁左右最多。常由一个关节开始,逐渐累及其他关节。 2.发病率、患病率和病死率 世界各地均有流行,所有被检人群中均有发病。患病率在0.2%~5.3%,但发展中国家的患病年龄分布较混乱,且患病率较低,比如非洲某些地区。早期RA 诊断很困难,对该病发病率进行的人口研究显示女性为3.4/1 万,男性为1.4/1 万。男性45 岁以后发病率增加,而女性45 岁前发病率增加,然后呈平台,75岁以后明显下降。RA 是一种异质性疾病,表现在疾病的轻重程度及预后方面差异很大,可以持续缓解,可是一旦出现关节破坏则很少出现持续性缓解。有时需要区分周期性疾病与疾病进展期,但在实际临床工作中考虑广泛性和局限性关节受累可能更有用处。估计该病可使男性寿命减少7 年,女性减少3 年,主要由于感染、肾脏损害、呼吸系统疾病及RA 本身所致。

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