医学百科

免疫系统

1 拼音

miǎn yì xì tǒng

2 英文参考

immunesystem

3 概述

免疫系统(immunesystem)是由具有免疫功能器官组织细胞分子组成,是机体免疫机制发生的物质基础。免疫系统内的各种淋巴样器官和细胞在机体的整体免疫功能中分别担负着不同的角色,根据其功能不同可将整个系统分成3个组织层次:①中枢免疫器官;②外周免疫器官;③免疫细胞。各层次不同类型的组织与细胞又有着不同的作用,通过淋巴细胞循环和各种免疫分子将各部分的功能协调统一起来。与机体的其它系统一样,免疫系统虽有着一系列的内部调节机制,但不是完全独立运行,而是与其它系统互相协调,尤其是受神经体液调节,又可进行反馈影响,共同维持机体的生理平衡

免疫系统是伴随着生物种系发生和发展过程中逐步进化而建立起来的。无脊椎动物仅有吞噬作用炎症反应,到了脊椎动物才开始有腔上囊,出现特异性抗体,至哺乳动物才逐渐产生较多种类的免疫球蛋白。进化程序不同的动物中免疫球蛋白类型出现的多少不一。免疫系统各成分的系统发生顺序为吞噬细胞、细胞介导免疫、体液免疫;在体液免疫中抗体产生的顺序是IgMIgGIgAIgDIgE(图4-1)。

图4-1免疫应答的种系进化示意图

4 免疫器官

免疫器官(immuneorgan)是指实现免疫功能的器官或组织。根据发生的时间顺序和功能差异,可分为中枢神经免疫器官(centralimmuneorgan)和外周免疫器官(peripheralimmuneorgan)两部分。

4.1 中枢免疫器官

中枢免疫器官又称一级免疫器官,包括骨髓胸腺、鸟类法氏囊或其同功器官。中枢器官主导免疫活性细胞的产生、增殖和分化成熟,对外周淋巴器官发育和全身免疫功能起调节作用。

4.1.1 (一)胸腺

1.胸腺的组织结构胸腺位于前纵隔、胸骨后。胸腺分为左右两叶,外包结缔组织被膜;被膜伸入胸腺实质内形成隔膜,将胸腺分成许多小叶;小叶的外周部分称为皮质,中央部分称为髓质;相邻的小叶髓质彼此相连(图4-2)。

图4-2胸腺结构示意图

胸腺的细胞分为淋巴样细胞和非淋巴细胞两类。淋巴细胞包括原始T细胞向成熟T细胞分化过程中各种不同阶段的细胞,统称为胸腺细胞;胸腺细胞是胸腺内的主体细胞,其分布从皮质到髓质逐渐减少。非淋巴细胞包括上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞、抚育细胞、皮纤维细胞和网状细胞等。这些细胞一方面构成胸腺组织的支架,另一方面构成胸腺细胞营养和分化的微环境,统称为基质细胞。

胸腺皮质的毛细血管内皮细胞连接紧密,与网状细胞共同形成血液-胸腺屏障,使循环中的抗原物质不能进入胸腺。血液-胸腺屏障是体内为数不多的几个生理屏障之一,其意义目前尚不清楚。胸腺髓质的毛细血管内皮细胞之间有间隙,抗原性物质可进入髓质,在髓质内还可见多层扁平上皮细胞呈同心圆状排列成的Hassall小体,或称胸腺小体。直径约25~50μm,其功能尚不清楚。

2.胸腺的免疫功能长期以来对胸腺的功能不甚了解,直到60年代初Miller和Good分别用切除新生小鼠和家兔胸腺的办法证明了胸腺的免疫功能。

(1)训化T细胞:在骨髓初步发育的淋巴细胞经由血液循环迁移至胸腺,定位于胸腺的皮质外层;这些形体较大的细胞为双阴性(CD4/CD8)细胞,约占胸腺细胞总数的10%。外层细胞在胸腺微环境中迅速增殖,并推动细胞不断向内层迁移,个体形态逐渐变小;内层细胞为双阳性(CD4+/CD8+)细胞,约占胸腺细胞总数的75%。双阳性细胞为过渡态细胞,其中90%以上在皮质内凋亡或被巨噬细胞吞噬;据认为,死亡细胞可能是针对自身抗原进行应答的细胞。少数胸腺细胞继续发育并迁移至髓质,成为单阳性(CD4+或CD8+)细胞,约占胸腺细胞总数的15%。只有这些单阳性细胞才是成熟的T细胞,通过髓质小静脉进入血循环。

(2)分泌胸腺激素:胸腺上皮细胞能产生多种激素,如胸腺素、胸腺生成素和胸腺体液因子等。这些激素可以诱导活化未成熟胸腺细胞的末端脱氧核苷转移酶,促进T细胞的分化成熟;不同的激素作用于不同的细胞发育阶段,有选择地发挥免疫调节功能。胸腺激素的作用没有种属特异性,所以目前临床应用的胸腺素都是从动物胸腺中提取出来的。

(3)其他:胸腺还可促进肥大细胞发育,调节机体的免疫平衡,维持自身的免疫稳定性。新生动物摘除胸腺,可引起严重的细胞免疫缺陷和总体免疫功能降低。由此可见胸腺在免疫系统中的地位。

3.胸腺的发育过程胸腺于胚胎第6周时就在第三对咽囊的腹侧面形成胚基,至第7周形成胸腺雏形,至第20周时便已发育成熟。出生时胸腺重量仅约为20g,青春期达顶峰,约40g;以后随年龄增长而逐渐萎缩,至老年时仅剩10g左右,且多为脂肪组织替代。机体的免疫功能与胸腺的生长周期相关

4.1.2 (二)腔上囊

腔上囊又称法氏囊(bursaofFabricius),是鸟类动物特有的淋巴器官,位于胃肠道末端泄殖腔的后上方。与胸腺不同,腔上囊训化B细胞成熟,主导机体的体液免疫功能。将孵出的雏鸡去掉腔上囊,会使血中γ球蛋白缺乏,且没有浆细胞,注射疫苗亦不能产生抗体。

人类和哺乳动物没有腔上囊,其功能由相似的组织器官代替,称为腔上囊同功器官;曾一度认为同功器官是阑尾扁桃体和肠集结淋巴结,现在已证明是骨髓。

4.1.3 (三)骨髓

骨髓是成年人和动物所有血细胞的唯一来源,各种免疫细胞也是从骨髓的多能干细胞发育而来。

骨髓的主要功能是产生血细胞,近来证明骨髓还是腔上囊同功器官。在骨髓异常时,累及的不单是体液免疫,其他免疫功能也发生障碍。

4.2 外周免疫器官

外周免疫器官包括淋巴结、脾和粘膜相关淋巴组织(mucosaassociatedlymphoidtissue,MALT)等,是免疫细胞聚集和免疫应答发生的场所。

4.2.1 (一)淋巴结

1.淋巴结的结构淋巴结为近乎圆形的网状结构,表面有一层结缔组织被膜,略凹陷处为门,有输出淋巴管血管出入。被膜向外延伸有许多输入淋巴管;向内伸入实质形成许多小梁,将淋巴结分成许多小叶。淋巴结的外周部分为皮质,中央部分为髓质(图4-3)。

图4-3淋巴结结构示意图

皮质区有淋巴小结,又称淋巴滤泡;受抗原刺激后出现生发中心;此区内富含B细胞和滤泡树突状细胞(follicledendritic,FDCs),所以又称非胸腺依赖区。皮质深层和滤泡间隙为副皮质区,因富含T细胞又称胸腺依赖区;此区是淋巴细胞再循环的门户,有大量T细胞和巨噬细胞分布在滤泡周围,是传递免疫信息的场所。髓质区的B细胞、浆细胞和网状细胞集结成索状,称髓索;在髓索这间为髓窦;此区是滤过淋巴液的场所。

2.淋巴结的功能

(1)滤过和净化作用:淋巴结是淋巴液的有效滤器,通过淋巴窦内吞噬细胞的吞噬作用以及体液抗体等免疫分子的作用,可以杀伤病原微生物,清除异物,从而起到净化淋巴液,防止病原体扩散的作用。

(2)免疫应答场所:淋巴结中富含各种类型的免疫细胞,利于捕捉抗原、传递抗原信息和细胞活化增殖。FDCs表面有丰富的Fc受体,具有很强的捕获抗原体复合物的能力,通过这种方式可将抗原长期保留在滤泡内,这对形成和维持B记忆细胞、诱导再次免疫应答很有意义。B细胞受刺激活化后,高速分化增殖,生成大量的浆细胞形成生发中心;T细胞也可在淋巴结内分化增殖为致敏淋巴细胞。不管发生哪类免疫应答,都会引起局部淋巴结肿大。

(3)淋巴细胞再循环基地:正常情况下,只有少数淋巴细胞在淋巴结内分裂增殖,大部分细胞是再循环的淋巴细胞。血中的淋巴细胞通过毛细血管后静脉进入淋巴结副皮质,然后再经淋巴窦汇入输出淋巴管。众多的淋巴结是再循环细胞的重要补充来源。

4.2.2 (二)脾

1.脾的组织结构脾是体内形体最大的淋巴器官,结构类似淋巴结。脾的表面有结缔组织被膜,实质比较柔脆,分为白髓和红髓。白髓是淋巴细胞聚集之处,沿中央小动脉呈鞘状分布,富含T细胞,相当于淋巴结的副质区。白髓中还有淋巴小结,是B细胞居留之处,受抗原刺激后可出现生发中心。脾中T细胞约占总淋巴细胞数35%~50%,B细胞约占50%~65%。红髓位于白髓周围,可分为脾索和血窦。脾索为网状结缔组织形成的条索状分支结构;血窦为迂曲的血管,其分支吻合成网。红髓与白髓之间的区域称为边缘区,中央小动脉分支由此进入,是再循环淋巴细胞入脾之处。与淋巴结不同,脾没有输入淋巴管,只有一条平时关闭的输出淋巴管与中央动脉并行,发生免疫应答时淋巴细胞由此进入再循环池。

2.脾的功能脾在胚胎期是重要的造血器官;出生后造血功能停止,但仍然是血细胞尤其是淋巴细胞再循环池的最大储库和强有力的过滤器;①与淋巴结相似,脾还是发生免疫应答的重要基地。此外,脾还有两个显著的特点:产生抗体,脾富含B细胞和浆细胞,因此是全身最大的抗体产生器官,尤其是产生IgM和IgG,其数量对调节血清抗体水平起很大作用。所以当自身抗体产生过多导致严重疾病时,曾用切除脾的办法进行缓冲治疗;但脾切除后机体的抗感染能力显著降低。②分泌体液因子,脾可以合成补体(C5和C8等)和备解素等重要的免疫效应分子;还能产生一种白细胞激肽,促进粒细胞的吞噬作用。

4.2.3 (三)粘膜相关淋巴组织

在各种腔道粘膜下有大量的淋巴组织聚集,称为粘膜相关淋巴组织(MALT);其中最重要的是胃肠道粘膜相关淋巴组织(GALT)和呼吸道粘膜相关淋巴组织(BALT)。GALT包括阑尾、肠集合淋巴结和大量的弥散淋巴组织;BALT包括咽部的扁桃体和弥散的淋巴组织,构成呼吸道和消化道入口处的防御机构,称为Waldeyer环。除了消化道和呼吸道外,乳腺、泪腺唾液腺以及泌尿生殖道等粘膜也存在弥散的MALT。

与淋巴结和脾不同,粘膜相关淋巴组织没有包膜,不构成独立的器官,通过广泛的直接表面接触和体液因子与外界联系;MALT中的B细胞多为IgA产生细胞,受抗原刺激后直接将SigA分泌到附近粘膜,发挥局部免疫作用;粘膜靠一种特殊的机制吸引循环中的淋巴细胞,MALT中的淋巴细胞也可输入到淋巴细胞再循环池,某一局部的免疫应答效果可以普及到全身的粘膜(详见第七章)。

4.3 淋巴细胞再循环

各种免疫器官中的淋巴细胞并不是定居不动的群体,而是通过血液和淋巴液的循环进行有规律的迁移,这种规律性的迁移为淋巴细胞再循环(lymphocyterecirculation)。通过再循环,可以增加淋巴细胞与抗原接触的机会,更有效地激发免疫应答;并不断更新和补充循环池的淋巴细胞。

1.再循环的细胞淋巴干细胞从骨髓迁移至胸腺和腔上囊或其功能器官,分化成熟后进入血液循环的定向移动过程不属于再循环范围。再循环是成熟淋巴细胞通过循环途径实现淋细胞不断重新分布的过程。再循环中的细胞多是静止期细胞和记忆细胞,其中80%以上是T细胞。这些细胞最初来源于胸腺和骨髓;成年以后,再循环池手细胞主要靠外周免疫器官进行补充。受抗原刺激而活化的淋巴细胞很快定居于外周免疫器官,不再参加再循环。

2.再循环的途径血液中的淋巴细胞在流经外周免疫器官(以淋巴结为例)时,在副皮质区与皮质区的连接处穿过高内皮毛细血管后静脉(HEV)进入淋巴结;T细胞定位于副皮质,B细胞主要定位于皮质区;以后均通过淋巴结髓窦迁移至输出淋巴管,进入高一级淋巴结;经过类似的路径,所有外周免疫器官输出的细胞最后都汇集于淋巴导管;身体下部和左上部的汇集到胸导管,从左锁骨下静脉角返回血循环;右侧上部的汇集到右淋巴管,从右锁骨下静脉返回血循环(图4-4)。再循环一周约需24~48小时。

图4-4体内淋巴细胞迁移路线示意图

3.细胞定居选择淋巴细胞从血循环进入淋巴组织具有高度的选择性,这是因为淋巴细胞上具有特殊的受体分子,称为归巢受体(homingreceptor)。现已发现的归巢受体包括CD44、LFA-1、VLA-4和Mel-14/LAM-1等;其中Mel-14/LAM-1是定居淋巴结的受体,识别淋巴结内的高内皮细胞;VLA-4的α亚单位是定居MALT的受体,识别粘膜表面的配体。

5 淋巴细胞

参与应答的细胞(免疫细胞)可以分为三大类:第一类是指在免疫应答过程中起核心作用的免疫活性细胞,即淋巴细胞;第二类是指在免疫应答过程中起辅佐作用的单核-巨噬细胞;第三类是指单纯参与免疫效应的其他免疫细胞。由于免疫细胞的种类较多。为便于初学者掌握,将常用的细胞简称和略语列于表4-3。

淋巴细胞(lymphocyte)是受免疫系统的主要细胞,按其形成大小可分为大(11~18μm)、中(7~11μm)、小(4~7μm)三类;按其性质和功能可分为T细胞、B细胞和NK细胞。不同类型的淋巴细胞很难从形态学上分辨,只能通过其不同的表面标志和不同的反应性进行区分。

5.1 T细胞

T细胞是在胸腺中成熟的淋巴细胞,故称胸腺依赖性淋巴细胞(thymus-dependentlymphocyte),简称T淋巴细胞或T细胞,是血液和再循环中的主要淋巴细胞。

5.1.1 (一)T细胞的表面标志

在T细胞发育的不同阶段,细胞表面可表达不同种类的分子,这些分子与细胞功能有关,也可作为签别T细胞甩其活化状态的表面标志。

1.T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)又称T细胞抗原受体,可表达于所有成熟T细胞表面,是T细胞识别外来抗原并与之结合的特异受体。TCR由α和β两个肽链组成,两肽链之间由二硫键连接,其结构和功能均类似IgG分子的一个Fab段。α链与IgG的轻链相似,由V、J和C区3个基因片段重组的基因进行编码;β链类似于IgG重链的V区和CH1区,由V、D、J和C区4个基因片段重组的基因进行编码。在T细胞发育过程中,编码α及β链的基因经历突变和重排,因此TCR具有高度的多态性,以适应千变万化的抗原分子。

与B细胞表面的Ig分子一样,TCR能特异性地与抗原结合。与Ig分子不同的是,TCR一般只结合与MHC分子连接的抗原,这是由于TCR与抗原的结合力较弱,并且常常只有α链或β链单独表达的缘故。TCR识别抗原的这种特点构成了MHC限制性的基础。TCR与抗原结合后不能直接活化T细胞,而是依赖与其邻接的CD3分子向细胞内部传递活化信息;CD4和CD8分子能够协同和加强这种作用。

一小部分成熟T细胞的表面TCR不是由α/β链组成,而是由γ/δ链组成;γ/δ链与α/β链有高度同源性,而且δ基因正好位于α基因的位点上,其意义仍然不甚明确。

2.簇分化抗原(clusterofdifferentiation,CD)T细胞在分化成熟过程中,不同的发育阶段和不同亚类的淋巴细胞可表达不同的分化抗原,这是区分淋巴细胞的重要标志。所以1986年世界卫生组织命名委员会建议应用CD系列来统一命名白细胞分化抗原,包括淋巴细胞和其它白细胞。目前已经鉴定出CD抗原70余种,部分重要CD抗原列在表4-1。

表4-1部分CD抗原及其分布和性质

抗原 别名 分布细胞 主要性质和功能
CD2 T1,E受体 T,NK 结合CD58,转递信号
CD3 T3,Leu4 T T系标志,转导信号
CD4 T4,Leu3a TH,Mφ等EBV转化的B MHCⅡ类分子受体,HIV受体传递信号,TH标志
CD5 T1 T,部分B 结合CD72,部分B标志
CD7 Leu9 T,NK及前体 传递信号
CD8 T8,Leu2a Tc I类分子受体,Tc标志
CD10 CALLA B前体 内肽酶,急性淋巴细胞白血病的标志
CD11a LFA-1α T,B,NK,M 整全素,介导细胞粘附
CD16 FcγRⅢ NK,Mφ,N 低亲和IgGFc受体,NK标志
CD19 B4 B 传递信号
CD21 CR2,B2 B C3d、CD23和EBV受体
CD22   B 结合CD45RO,传递信号
CD23 FcεRⅡ 活化B,Mφ等 低亲和IgEFc受体,CD21配体
CD25 IL-2Rα 活化T,B;M 低亲和IL-2R,L-C活化标志
CD28   活化TH 结合B7,介导协同刺激信号
CD32 FcγRⅡ B,Mφ,N,Eo 中亲和IgGFc受体,传递信号
CD35 CR1 B,M,N,NK C3b受体
CD40   B 结合CD40,传递TH辅助信号
CD45 WBC-Ag 全部WBC PTP,传递TCR信号
CD54 ICAM-1 活化L-c 结合LFA-1或CD23
CD56 N-CAM NK NK标志,NK粘附作用
CD64 FcγRⅠ M,Mφ 高亲和性IgGFc受体

T细胞主要的CD抗原有以下几类。

(1)CD2:分子量约49kD的糖蛋白,表达于全部人T细胞和NK细胞表面;由3种抗原性不同的分子(CD2-1,CD2-2,CD2-3)组成。CD2-1及CD2-2表达于静止细胞表面,CD2-3表达于活化的T细胞表面。应用抗CD2-2及抗CD2-3可直接活化静止的T细胞,这是成熟T细胞活化的旁路途径。CD2是粘附分子之一,顺抗原递呈过程中起辅助作用。CD2分子还可与绵羊红细胞(SRBC)结合,又称绵羊红细胞受体。在一定条件下,将外周血淋巴细胞与SRBC混合,则血T细胞能结合若干SRBC,染色后在显微镜下观察呈玫瑰花环状,故称E花环形成试验;临床上可用于测定外周血T细胞总数。

(2)CD3:为6肽复合分子,表达在全部T细胞表面,是T细胞共同的表面标志。CD3分子与TCR分子紧密连接,但CD3分子的肽链伸入胞浆的部分比TCR长得多,所以CD3可将TCR与抗原结合所产生的活化信号传递到细胞内部并激活细胞;因此应用抗CD3单克隆抗体也可直接活化T细胞。CD3与TCR的关系见图4-5。

(3)CD4/CD8:是相互关联、但意义不同的2个分子,是T细胞亚群的表面标志。表达CD4的主要是辅助性T细胞,表达CD8的主要是细胞毒性T细胞。CD4和CD8分子可增强CD3-TCR对MHC抗原的亲和力,CD4分子增强对MHCⅡ类抗原的结合,CD8分子则增强对MHCⅠ类抗原的结合。在再次免疫应答中,由于TCR-CD3与外来抗原-MHC复合分子结合的亲和力提高,即使细胞表面的CD4或CD8分子丢失,亦可发生免疫应答。

图4-5TCR与CD3结构及相关性示意图

(4)其他CD分子:CD7也是T细胞的共同标志,而且较早地出现在细胞表面,还可发现在NK细胞和少数其他淋巴样细胞前体上。某些T细胞亚群(TH)表达CD28,该分子可传递同刺激信号,与细胞活化相关。

3.其他表面标志主要包括以下几类:

(1)组织相容性抗原:T细胞主要表达MHCⅠ类抗原,个别活化的T细胞可表达MHCⅡ类抗原;MHC及其意义见第六章。

(2)致有丝分裂原受体:致有丝分裂原(mitogen)简称丝裂原,可通过相应受体刺激静止期淋巴细胞转化为淋巴母细胞,发生有丝分裂而增殖。丝裂原种类很多,常见的有植物血凝素(phytohemagglutinin,PHA)、刀豆素A(concanavalinA,ConA)等。因此可利用PHA和ConA等活化T细胞,也可借此进行淋巴细胞转化试验,判断细胞免疫的功能状态。

(3)病毒受体:淋巴细胞表面还存在病毒受体,例如麻疹病毒受体和人类免疫缺陷病毒(HIV)受体等,通过这类受体,病毒可以选择性地感染某个T细胞亚群;例如HIV可以通过CD4感染辅助性T细胞引起艾滋病

另外,T细胞表面尚有多种白细胞介素受体(见第五章)、绵羊红细胞受体(CD2)、整合素(integrin)受体、转铁蛋白(transferrin)受体等;还有多种粘附分子,例如LFA-1和CD2等;这些均与T细胞活化有一定的相关性。

5.1.2 (二)T细胞的亚群及其功能

虽然T细胞有表达TCR和CD2、CD3、CD7等共性,但这是一个非均一性的复杂群体;可以分化为表达不同CD分子、具有不同免疫活性的亚群(subset),其中较为明确的两个亚群是辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。T细胞的这种分化是不可逆的。

1.辅助性T细胞(helpTcell,TH)是能够帮助B细胞分化成抗体产生细胞和放大细胞免疫应答的一个细胞群,表达CD4但不表达CD8。TH活化后可释放细胞因子,可以调节T细胞、B细胞、单核-巨噬细胞和其他免疫细胞的活性。TH表面的CD4分子主要是与MHCⅡ类分子相关,而不是与辅助功能相关;因此部分CD4+细胞有细胞毒活性,而某些CD8+细胞有辅助作用。

根据产生细胞因子的不同,TH可被分成3型:TH1,TH2和TH0。TH1产生IL-2和IFNγ,可以增强细胞免疫应答,促进B细胞合成IgM和IgG2,活化巨噬细胞;TH2产生IL-4和IL-5,增强IgG1和IgE的合成,增加局部和循环中嗜酸性粒细胞的数量;TH0产生中述4类细胞因子,兼具TH1和TH2的生物活性。不同的抗原诱导的免疫应答可以由不同类型的TH控制,例如蠕虫感染的免疫应答由TH2控制,导致IgE血清水平升高和嗜酸性粒细胞数量增加;而原虫(如利什曼原虫)感染的免疫应答则由TH1控制,产生细胞免疫应答和清除原虫的感染。

免疫应答的控制选择和TH类型分化的机制目前尚不清楚,但细胞发育过程中的局部环境可影响细胞的分化,例如已经证明IL-4可促进TH2应答,而IFNγ可抑制TH2型应答。

2.细胞毒性T细胞(cytotoxicTcell,Tc或CTL)能特异性溶解靶细胞的一个细胞亚群,表达CD8但不表达CD4。Tc能够杀伤所有表达MHCⅠ类分子并向其递呈抗原的靶细胞;这种杀伤是抗原特异性的、NHCⅠ类分子限制性的和卓有成效的。Tc细胞在杀伤一个细胞后,可以转向另一个靶细胞,反复行使这种杀伤功能。因此Tc细胞在抗病毒感染、抗肿瘤免疫移植排斥反应和某些自身免疫病中起重要作用。

3.其他T细胞亚群以往的免疫学文献曾描写过其他重要的T细胞亚群,但随着免疫学技术的进步,这些亚群很难得到证实或者已证明是别的亚群。

(1)抑制性T细胞(suppressorTcell,Ts):被描述为专门行使免疫抑制作用的T细胞亚群。当1960年首次报道某些淋巴细胞有免疫抑制作用以后,30多年来有大量的文献描述了Ts的活性,但至今没有人分离出只有免疫抑制作用的特征性T细胞群。所以目前认为:所谓抑制性T细胞,可能就是TH1,因为TH1除了能引起细胞免疫应答外,它分泌的IFNγ还可抑制IgG1的产生。

(2)迟发型超敏反应性T细胞(delayed-typehypersensitivityTcell,TDTH):被描述为可引起迟发型超敏反应的T细胞。有关喧个亚群的文献资料相对少些,更无人证明存在专门诱导迟发型超敏反应的T细胞群。实际上,迟发型超敏反应就是由TH和Tc所引起的。

(3)γ/δT细胞:表面TCR由γ和δ链组成、而非通常α/β链的细胞群。这群细胞数量很少,不超过T细胞总数的5%;它们可以是CD4/CD8,也可以是CD4/CD8+;具有细胞毒活性,也能释放细胞因子;在皮肤中存在较多,其意义有待进一步证明。

5.1.3 (三)T细胞的发育与分布

T细胞来源于骨髓干细胞,在胸腺内发育成熟。迁移至胸腺的初期,这些胸腺细胞只表达T细胞系的早期特征CD2和CD7,不表达CD4或CD8,称为双阴性胸腺细胞。在此期间,TCR基因开始重排;当重排的结果产生了α和β链时,TCR和CD3便开始低水平地协同表达在细胞表面。这时CD4和CD8也开始表达,并且同时出现在细胞膜上,这样的细胞称为双阳性胸腺细胞。

因双阳性胸腺细胞已经表达TCR和CD3,故能够识别与自身MHC连接的抗原;但是这时的TCR刺激不是诱导细胞增殖,而是诱导细胞凋亡(见第七章)。由于在此期间能遇到的抗原通常都是自身物质,所以死亡的细胞基本上都是自身反应细胞。这种现象称为阴性选择(negativeselection)。另一方面,能识别非自身抗原的双阳性细胞得以继续发育,其TCR和CD3分子的表达增强,并且丢失CD4或CD8分子中的一个,分化为只表达CD4或CD8的单阳性胸腺细胞,即成熟的T细胞。这种选择称为阳性选择(positiveselection)。T细胞在胸腺内的主要发育特点见图4-6。难以理解的是,阳性选择时并没有外来抗原与TCR结合,而且所选择的非自身反应性细胞却也能识别自身的MHC。

图4-6T细胞在胸腺内的发育过程

成熟的T细胞离开胸腺进入血循环,分布于外周免疫器官的胸腺依赖区,例如淋巴结的副皮质区等,受抗原刺激后参与免疫应答。T细胞是淋巴细胞再循环的主要细胞,在血液中约占60%~70%,在淋巴结约占65%~85%,在胸导管中占90%以上。当胸腺发育不全时,T细胞发育受阻,外周血淋巴细胞显著减少,外周淋巴器官的胸腺依赖区萎缩。

5.2 B细胞

B细胞是在鸟类法氏囊或其同功器官(骨髓)内发育成熟的细胞,因此称为法氏囊或骨髓依赖的淋巴细胞(bursaorbonemarrowdependentlymphocyte),简称B淋巴细胞或B细胞。B细胞受抗原刺激后可产生抗体的浆细胞。

5.2.1 (一)B细胞的表面标志

1.表面免疫球蛋白(surfaceimmunoglobulin,SLg)是B细胞最具特征性的表面标志。成熟B细胞膜表面表达SIgM和SigD,早期B细胞只表达SIgM分子;SIg的肽链结构与Ig相同,但SIgM是单体分子。一个B细胞表面可有上万个SIg分子,其特异性都与细胞分泌的Ig分子相同。由于细胞在分化过程中基因突变和Ig基因重排的结果,一个正常人体内至少有3×106个可产生不同抗体分子的细胞克隆。SIg的功能是为B细胞表面的抗原受体,可与相应抗原特异性结合,并将抗原作内摄处理。这种受体介导的结合是B细胞捕获抗原的主要方式。

SIgM或SIgD分子的羧基端插入细胞膜,但只有几个氨基酸的深度;所以象TCR一样,SIg自身不能独立地向细胞内传递刺激信号,必须依赖与其紧密相关的其他两种跨膜糖蛋白棗Ig-α和Ig-β。这两种蛋白靠二硫键连在一起,各有一个大的肽段伸入细胞浆,因此可以象T细胞表面的CD3协同TCR一样辅助SIg向细胞内传递刺激信号。

2.MHC和CD抗原成熟的B细胞表面表达MHCⅡ类分子,这可使B细胞作为抗原递呈细胞,与其免疫活性相关(详见第七章)。

B细胞在分化成熟过程中可表达不同的CD分子,其中某些可作为B细胞的标志,某些还与细胞功能相关。CD10只出现在B前体细胞,CD19从原始至成熟的B细胞都存在,而CD22只在成熟B细胞表达,都是经常检测的标志;CD21和CD35是补体受体;CD23和CD32则是Ig的Fc受体;CD40可与TH细胞上的配体相结合,从而接受TH的辅助作用。

3.其他标志及作用

(1)Fc受体:B细胞表面有IgG的Fc受体(CD32),与B细胞活性有关。Fc受体还可与抗体包被的红细胞相结合形成EAC玫瑰花环,是鉴别B细胞的传统方法之一。

(2)补体受体:CR表达于成熟B细胞的表面,CR1可与C3b和C4b结合,促进B细胞活化或抑制补体活化;CR2受体(CD21)可与C3d结合,同时也是EB病毒的受体。

(3)丝裂受体:B细胞的致有丝分裂原主要是脂多糖(LPS),受丝裂原活化后B细胞也可以分化增殖。

另外,B细胞表面还有多种细胞因子(如IL-1,IL-2,IL-4,和IFNγ等)的受体,与不同细胞因子的结合可使B细胞产生相应的生物活性。B细胞与T细胞的比较见表4-2。

表4-2T细胞、B细胞与NK细胞的性状比较

性状 T细胞 B细胞 NK细胞
分化成熟部位 胸腺 骨髓 ?
表面标志      
面膜Ig
TCR
HLAⅡ类抗原 极少数
CD2
CD3
CD19,CD20
CD16,CD56
CR 部分
FCγR
细胞分布(%)      
外周血 60~70 20~30 10~15
骨髓 <5 >95 极少
胸导管 90 10 少见
30~50 50~60 少见
淋巴结 65~85 15~35 少见

5.2.2 (二)B细胞的分化成熟

人和哺乳动物B细胞的产生、发育和成熟均在骨髓中完成,这个过程伴随着一系列的胞内基因和表面标志的变化(图4-7)。

图4-7B细胞发育过程及表面特征

B祖细胞(pro-Bcell)只表达CD10、CD19的末端脱氧核苷转移酶(TdT),这个时期的主要变化是重链基因重排;重排的失败率占50%,不成功的重排导致细胞死亡。成功的重排可导致产生重链μm,存放于粗面内质网中;重链μm可与未重排轻链基因产物化替轻链(surrogatelightchains)相结合,所形成的临时复合物能转移到细胞膜上;这种转移产生的信号使重链基因重排停止,表面临时复合物消失,细胞发育进入下一阶段。

B前体细胞(pre-Bcell)在进入成熟前不再分裂增殖,这时期的主要变化是轻链基因重排。重排的基因产生κ或λ链,与已有的重链结合形成4肽的IgM单体,并转移到细胞膜上。这一信号使细胞进入成熟期,永久性地失去Ig基因重排的能力;因此受抗原刺激后增殖的所有分子代细胞均产生与SIg同样特异性的抗体分子。成熟B细胞还表达其他表面标志。例如IgD、归巢受体、MHCⅡ类分子、CD22、CD23和CD40等。

5.2.3 (三)B细胞的亚群和分布

不同克隆的成熟B细胞表达不同特异性的抗原受体,自然地体现了它们之间的差别,但是很难找到其他的显著标志(例如象T细胞的CD4和CD8那样)将B细胞分成几个亚群。近年来发现一小部分成熟B细胞表达CD5,这些细胞多与自身反应(产生自身抗体)相关;CD5还发现在几乎所有慢性淋巴性白血病细胞上。

未成熟B细胞都在骨髓内,成熟初期仍留在骨髓2~3天,待表面标志表达完全后便离开骨髓进入血循环,分布到外周免疫器官的非胸腺依赖区。B细胞在血液中约占20%~30%,在胸导管中不超过10%,在淋巴结中约占15%~35%,在脾中数量最多,可达60%。B细胞受抗原刺激后可在外周免疫器官中继续增殖分化为浆细胞,分泌抗体(详见第七章)。

5.3 自然杀伤细胞

自然杀伤细胞(naturalkiller,NK)可非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的淋巴样细胞。目前对NK细胞的了解尚不甚清楚,但其免疫学潜能值得进一步探讨。

5.3.1 (一)NK细胞的一般特征

NK细胞形体较大,含有胞浆颗粒,在形态上独具特色。NK细胞表面没有TCR和CD3等T细胞标志,也没有SIg和CD40等B细胞标志,因此曾被称为无标志细胞或裸细胞(nullcell)。NK细胞表达CD56,可作为细胞的系统标志;与单核-巨噬细胞一样表达CD16等分子,与其杀伤功能相关。

NK细胞也来源于骨髓前体细胞,其发育地点和分化过程尚不明确;但其发育环境和分化显然不同于T细胞和B细胞,因为T和B细胞联合免疫缺陷时NK细胞可正常;而T和B细胞正常时可有NK细胞缺陷。

NK细胞的数量较少,在外周血中约占淋巴细胞总数的15%,在脾中约3%~4%,也可发现在肺、肝和肠粘膜;但在胸腺、淋巴结和胸导管中罕见。

5.3.2 (二)NK细胞的活性和功能

1.自然杀伤活性NK细胞的主要活性是杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞;与Tc细胞不同,这种杀伤不需要TCR识别靶细胞上的抗原,也不需要识别靶细胞上的MHC分子,因此可以在靶细胞暴露的早期行使杀伤功能,不需要事先的抗原致敏,所以称为自然杀伤。

自然杀伤的识别机制尚不清楚。一种重要的观点是NK细胞表面可表达两型受体:一为刺激型,可传递信号使细胞释放IFNγ和THFα等细胞因子,从而杀伤细胞;另一为相反作用的抑制型。当NK细胞只表达刺激型受体时才有杀伤作用。现已知抑制型受体是一种称为Ly-49的膜表面分子,它的配体是MHCⅠ类分子;当细胞表达Ⅰ类分子旺盛时,NK细胞便失去自然杀伤的能力。

2.细胞因子活化的杀伤作用NK细胞的杀伤活性可通过某些细胞因子(例如IL-2)的诱导而显著增强,这样的细胞称为淋巴因子活化的杀伤细胞(lymphokine-activatedkiller,LAK)。外周血单个核细胞在含IL-2的培养基中孵育便可得到LAK细胞,NK细胞是其主要成分。用LAK细胞治疗肿瘤是颇有潜力的一种生物疗法。

3.抗体依赖的杀伤作用NK细胞表面有IgG的Fc受体(CD16),因此亦可通过抗体的媒介活化NK细胞,杀伤抗体包被的靶细胞,这种特殊的活性称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)。在这种情况下,对靶细胞的识别选择取决于特异性抗体。

6 免疫辅佐细胞

在免疫应答过程中,淋巴细胞,尤其是T细胞的活化需要非淋巴细胞的参与;能够通过一系列作用帮助淋巴细胞活化的细胞称为辅佐细胞(accessorycell,AC)。

6.1 辅佐细胞的共性及作用

1.表达MHCⅡ类分子所有辅佐细胞表面都表达MHCⅡ类分子,这是辅佐细胞递呈抗原所必需的物质,是辅佐细胞的标志分子,抗原递呈的能力与表达MHCⅡ类分子的数量相关。

2.具有吞噬作用这是辅佐细胞处理抗原的基本前提,首先它将抗原通过特定的方式吞入细胞内,进行初步消化处理,然后与MHCⅡ类分子结合,递呈给T细胞。

6.2 辅佐细胞的免疫活性

1.抗原递呈作用辅佐细胞能够以容易识别的方式将抗原递呈给T细胞,从而使T细胞活化;具有这项功能的细胞统称为抗递呈细胞(antigen-presentingcell,APC)。APC通常指那些表达MHCⅡ类分子、可向TH细胞递呈抗原的细胞,一般情况下用作辅佐细胞的代名词。

还有一类细胞可将表面抗原与MHCⅠ类分子结合,递呈给Tc细胞,结果是使Tc细胞活化,将递呈细胞自身杀灭,这类细胞通常称为靶细胞(targetcell)。能够表达MHCⅠ类分子的细胞都可成为靶细胞,但一般不算作抗原递呈细胞。

2.协同刺激作用单独的抗原递呈一般不能使TH活化,其活化还需额外的生理刺激,称为协同刺激信号(costimulatorysignal)。这种信号在TH在跨膜蛋白CD28与APC表面的配体B7结合时产生。

6.3 辅佐细胞的类型及特点

免疫辅佐细胞包括单核吞噬细胞系统的细胞、树突状细胞和B细胞。以数量和功能而论,当以单核吞噬细胞为主。

6.3.1 (一)单核吞噬细胞系统

单核吞噬细胞系统(mononuclearphagocytesystem)包括血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞。这些细胞在形态上和功能上相似,并且具有同源性。单核细胞从血管内移出并分布到全身各组织中,成为巨噬细胞。巨噬细胞在不同器官有不同的名称,例如肝中的Kupffer细胞、肺中的尘细胞、结缔组织中的组织细胞、神经组织中的小胶质细胞、脾和淋巴结中固定和游走的巨噬细胞等。

1.单核-巨噬细胞的表面标志这些标志与其功能相关。

(1)MHCⅡ类分子:所有的单核-巨噬细胞都可表达MHCⅡ类分子,但在吞噬功能活跃时表达旺盛。

(2)FcR和CR:这两种受体通过与IgG及补体C3b、C4b等的结合活性,增强单核吞噬细胞系统细胞的吞噬功能。

(3)趋化因子受体:可以感受趋化因子(chemotacticfactor)的作用而促进单核吞噬细胞系统向炎症区移动。

(4)其他受体:单核-巨噬细胞的活性可以接受许多物质的调节,例如GM-CSF和M-CSF等造血生长因子,Ils和IFN等细胞因子,胰岛素甲状旁腺素等激素都可通过相应的表面受体作用于单核-巨噬细胞。

2.单核-巨噬细胞的免疫功能

(1)吞噬作用:当病原微生物或其他外来抗原进入机体后,可首先被单核-巨噬细胞吞噬清除(只有少数病原体可在其细胞内繁殖)。这种吞噬作用通过IgG或补体产物而增强。

(2)产生免疫分子:单核吞噬细胞系数细胞可以分泌IL-1,IL-6,IL-8,IL-10,IL-12等白细胞介素,生成α和β干扰素,产生C1~C9、B、D、H和I因子站体系统分子,生成溶菌酶胶原酶等一些胞内酶类,还可产生前列腺素和白三烯等炎症介质

(3)向TH细胞递呈抗原和提供协同刺激。

6.3.2 (二)树突状细胞

树突状细胞(dendriticcell,DC)是一类形状不规则的非单核吞噬系统细胞,特点是胞浆有许多长突起呈触须状,使整个细胞的形态象一个蜘蛛。树突状细胞分散于全身的上皮组织和实质性器官,其细胞数量不超过局部细胞总数的1%;也可迁移到血液和淋巴,其数量不超过血液有核细胞总数的0.1%。在不同组织中,树突状细胞有不同名称,例如血液中的树突状细胞、皮肤中的Langerhans细胞、淋巴液中的帆状细胞(veiledcell)、外周淋巴器官中胸腺依赖区的并指状细胞(interdigitaitngcell)等。树突状细胞来源于骨髓的前体细胞,与单核吞噬细胞系统有不同的祖细胞,但是对其发育过程目前尚了解不多。

树突状细胞的吞噬能力较弱,但细胞表面积大,且有丰富的MHCⅡ类分子,所以捕获抗原和递呈抗原的能力很强。树突状细胞有运动能力,所以能在体内搜寻罕见的特异性T细胞经递呈抗原,因此树突状细胞在启动免疫应答方面有重要的意义。

另外,淋巴结皮质区内含有较多的滤泡树突状细胞(follicledendritic,FDC),这类细胞不表达MHCⅡ类分子,不能向TH递呈抗原;但富含Fc受体,能够通过结合抗体以免疫复合物的方式捕获抗原。所以FDC与B细胞的活化和再次抗体应答相关。

6.3.3 (三)其他辅佐细胞

B细胞是产生抗体、主导体液免疫的中心细胞,但它表达MHCⅡ类分子,在一定条件下可递呈抗原。B细胞通过其SIg(抗原受体)结合对应的抗原后,自身不能活化,必须首先处理抗原,并将有效的抗原与表面MHCⅡ类分子连接,递呈给TH细胞,并发放同刺激,在TH细胞活化的同时,B细胞自身也得到活化。但因B细胞的吞噬能力很弱,有能处理颗粒性抗原,所以这种抗原递呈作用受到很大的限制。

另外,还有许多细胞通常不表达MHCⅡ类分子,但在一定的条件下受某些细胞因子诱导也可临时性地表达。例如一些上皮细胞和内皮细胞受IFNγ的诱导可表达MHCⅡ类分子,临时性地起到抗原递呈细胞的作用。

除淋巴细胞和单核细胞外,血液中的其他细胞(例如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等)及组织中的肥大细胞也不同程度地参与免疫应答,但只作为效应细胞;它们的免疫作用将在炎症反应和超敏反应中叙述。

表4-3常用免疫细胞的简称和略语一览表

简称或略语 全称
AC 辅佐细胞
APC 抗原递呈细胞
DC 树突状细胞
FDC 滤泡树突状细胞
CTL 细胞毒性T细胞
巨噬细胞
B细胞 骨髓(或腔上囊)依赖性淋巴细胞
T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞
Tc细胞 细胞毒性T细胞
TH细胞 辅佐性T细胞
TS细胞 抑制性T细胞
NK细胞 自然杀伤细胞
LAK细胞 淋巴因子活化的杀伤细胞

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