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AHF

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1 AHF药典标准

1.1 品名

1.1.1 中文名

AHF

1.1.2 汉语拼音

Ren Ningxueyinzi Ⅷ

1.1.3 英文名

Human Coagulation Factor Ⅷ

1.2 定义、组成及用途

品系由健康人血浆,经分离、提纯,并经病毒去除和灭活处理、冻干制成。含适宜稳定剂,不含防腐剂抗生素

1.3 1 基本要求

生产和检定用设施、原材料辅料、水,器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。生产过程中不得加入防腐剂或抗生素。

1.4 2 制造

1.4.1 2.1 原料血浆

1.4.1.1 2.1.1  血浆的采集和质量

应符合“血液制品生产用人血浆”的规定

1.4.1.2 2.1.2  血浆

应无凝块、无纤维蛋白析出,非脂血,无溶血

1.4.2 2.2 原液

2.2.1  采用经批准的生产工艺由冷沉淀分离制备。

2.2.2  经纯化、超滤、除菌过滤即为AHF原液

1.4.2.1 2.2.3  原液检定

按3.1项进行。

1.4.3 2.3 半成品

1.4.3.1 2.3.1  配制

按成品规格配制,并加入适宜稳定剂。

1.4.3.2 2.3.2  半成品检定

按3.2项进行。

1.4.4 2.4 成品

1.4.4.1 2.4.1  分批

应符合“生物制品分批规程”规定。

1.4.4.2 2.4.2  分装及冻干

应符合“生物制品分装和冻干规程”及2010年版药典三部附录Ⅰ A有关规定。分装后的制品应立即冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃,真空封口。

1.4.4.3 2.4.3  规格

应为经批准的规格。

1.4.4.4 2.4.4  包装

应符合“生物制品包装规程”及2010年版药典三部附录Ⅰ A有关规定。

1.4.5 2.5 病毒去除和灭活

生产过程中应采用经批准的方法去除和灭活脂包膜和非脂包膜病毒。如用灭活剂(如有机溶剂去污荆)灭活病毒,则应规定对人安全的灭活剂残留量限值。

1.5 3 检定

1.5.1 3.1 原液检定

1.5.1.1 3.1.1  pH值

应为6.5~7.5(2010年版药典三部附录Ⅴ A)。

1.5.1.2 3.1.2  AHF效价

依法测定(2010年版药典三部附录Ⅹ N)。

1.5.1.3 3.1.3  蛋白质含量

依法测定(2010年版药典三部附录Ⅵ B第一法)。

1.5.1.4 3.1.4  AHF比活性

每1mg蛋白质应不低于1.0IU。

1.5.2 3.2 半成品检定

1.5.2.1 3.2.1  热原检查

依法检查2010年版药典三部附录Ⅻ D),注射剂量按家兔体重每1kg注射AHF10IU,应符合规定。

1.5.2.2 3.2.2  无菌检查

依法检查(2010年版药典三部附录Ⅶ A),应符合规定。

1.5.3 3.3 成品检定

真空度、复溶时间、水分测定、装量差异检查外,应按标示量加入灭菌注射用水,复溶后进行其余各项检定。

1.5.3.1 3.3.1  鉴别试验

依法检查(2010年版药典三部附录Ⅷ C),仅与抗人血清或血浆产生沉淀线,与抗马、抗牛、抗猪、抗羊血清或血浆不产生沉淀线。

1.5.3.2 3.3.2  物理检查
1.5.3.2.1 3.3.2.1  外观

应为乳白色疏松体,复溶后应为无色澄明液体,可带轻微乳光。

1.5.3.2.2 3.3.2.2  真空度

用高频火花真空测定器测定,瓶内应出现蓝紫色辉光。

1.5.3.2.3 3.3.2.3  复溶时间

将供试品平衡至25~37℃,按标示量加入25~37℃灭菌注射用水,轻轻摇动,应于30分钟内完全溶解

1.5.3.2.4 3.3.2.4  可见异物

依法检查(2010年版药典三部附录Ⅴ B),除允许有微量细小蛋白颗粒外,其余应符合规定。

1.5.3.2.5 3.3.2.5  装量差异

依法检查(2010年版药典三部附录Ⅰ A),应符合规定。

1.5.3.3 3.3.3  化学检定
1.5.3.3.1 3.3.3.1  水分

应不高于3.0%(2010年版药典三部附录Ⅶ D)。

1.5.3.3.2 3.3.3.2  pH值

应为6.5~7.5(2010年版药典三部附录Ⅴ A)。

1.5.3.3.3 3.3.3.3  钠离子含量

应不高于160mmol/L(2010年版药典三部附录Ⅶ J)。

1.5.3.3.4 3.3.3.4  枸橼酸离子含量

如加枸橼酸钠作稳定剂,应不高于25mmol/L(2010年版药典三部附录Ⅶ H)。

1.5.3.3.5 3.3.3.5  聚乙二醇(PEG)残留量

如采用PEG分离制备,其残留量应不高于0.5g/L(2010年版药典三部附录Ⅵ G)。

1.5.3.4 3.3.4  效价

依法测定(2010年版药典三部附录Ⅹ N),根据每1mlAHF效价及标示装量计算每瓶AHF效价,应为标示量的80%~140%。

1.5.3.5 3.3.5  比活性

根据蛋白质含量(2010年版药典三部附录Ⅵ B第一法)和每1mlAHF效价,计算比活性,每1mg蛋白质应不低于1.0IU。如加入蛋白质类稳定剂,可免做该项测定。

1.5.3.6 3.3.6  抗A、抗B血凝素

应不高于1: 64(2010年版药典三部附录Ⅸ J)。

1.5.3.7 3.3.7  HBsAg

用经批准的试剂盒检测,应为阴性

1.5.3.8 3.3.8  无菌检查

依法检查(2010年版药典三部附录Ⅻ A),应符合规定。

1.5.3.9 3.3.9  异常毒性检查

依法检查(2010年版药典三部附录Ⅻ F),豚鼠注射剂量为每只15IU,小鼠注射剂量为每只1.5IU,应符合规定。

1.5.3.10 3.3.10  热原检查

依法检查(2010年版药典三部附录Ⅻ D),注射剂量按家兔体重每1kg注射AHF10IU,应符合规定。

1.5.3.11 3.3.11  根据病毒灭活方法,应增加相应的检定项目。

如采用磷酸三丁酯聚山梨酯80灭活病毒,则应检测磷酸三丁酯和聚山梨酯80残留量。

1.5.3.11.1 3.3.11.1  磷酸三丁酯残留量

应不高于10μg/ml(2010年版药典三部附录Ⅵ J)。

1.5.3.11.2 3.3.11.2  聚山梨酯80残留量

应不高于100μg/ml(2010年版药典三部附录Ⅵ H)。

1.5.4 3.4 稀释剂检定

稀释剂为灭菌注射用水,应符合本版药典(二部)的相关规定。

1.6 4 保存、运输及有效期

于2~8℃避光保存和运输。自生产之日起,按批准的有效期执行。

1.7 5 使用说明

应符合“生物制品包装规程”规定和批准的内容。

1.8 版本

中华人民共和国药典》2010年版

2 AHF说明书

2.1 药品名称

AHF

2.2 英文名称

Human Coagulation Factor Ⅷ

2.3 AHF的别名

海莫莱士抗甲种血友病因子冻干AHF抗血友病因子凝血第Ⅷ因子浓缩第八因子;人凝血因子Ⅷ;AHG;AntihemophilicFactor;Factor Ⅷ;Human Factor Ⅷ;Antihaemophilic Globulin;抗血友病球蛋白[因子Ⅷ]

2.4 分类

血液系统药物 > 促凝血药

2.5 剂型

100U,200U,250U,300U,400U,500U,750U,1000U。

2.6 AHF的药理作用

C)常低于5%,重型低于2%。静脉每输注1U/kg,能升高血浆凝血凝血因子Ⅷ活性2%。AHF进入体内后不易产生抗凝血因子Ⅷ的抗体

2.7 AHF的药代动力学

AHF静脉输入后的半衰期为4~24h,平均约12h,呈二相清除曲线,第一相反血管内外的平衡,第二相反映因子Ⅷ被实际利用的情况。因子Ⅷ不能通过胎盘

2.8 AHF的适应证

1.血友病甲。AHF浓缩剂是防治血友病甲(先天性FⅧ缺乏症)外伤或手术出血的首要治疗措施。

2.用于获得性FⅧ缺乏症。

3.用于血管性血友病(vWD),输注AHF常可纠正止血缺陷,改善出血症状

2.9 AHF的禁忌证

(尚不明确)

2.10 注意事项

1.AHF禁与其他药物同用。使用前需配制溶液,在室温25~30℃时以注射用水100ml溶解AHF,如发现有大块不溶物时不可使用。配制好的溶液勿激烈振荡,室温下稳定24h,但在溶化后在3h内使用为宜。配制后的溶液不能再置入冰箱。输液器应带有滤网装置,滴注速度需个体化,一般每分钟为2~4ml,同时监测脉率,最好在1h内输完。

2.AHF1U相当于正常新鲜血浆1ml平均所含的凝血因子Ⅷ的量。

3.10%~20%的甲型血友病患者会产生特异性抗FⅧ抗体,此时可应用大剂量或改用纯化的FⅧ浓缩制剂进行治疗。

2.11 AHF的不良反应

1.输注过快可引起头痛发热荨麻疹(可不做特殊处理)。

2.个别患者可发生寒战、发热及轻度过敏反应

3.AHF大量输注会产生溶血反应(制品中含抗A抗B红细胞凝集素)或超容量性心衰,每天输注超过20U/kg时可出现肺水肿

4.注射局部烧灼感或炎症

5.AHF有可能成为病毒性肝炎艾滋病传染源,虽经提纯灭活处理也不能保证不被传染(尤其是肝炎病毒)。

6.AHF对因缺乏因子Ⅸ所致的乙型血友病或缺乏因子Ⅺ所致的丙型血友病无效。

2.12 AHF的用法用量

1.轻度关节出血:按每次8~10U/kg给药,每天1~2次,连用1~4天,使体内FⅧ:C浓度达15%~20%。

2.中度关节、肌肉出血:按每次15U/kg给药,每天2次,使体内FⅧ:C浓度达30%。

3.大出血或严重外伤无出血证据:按每次25U/kg给药,每天2次,使体内FⅧ:C浓度达50%。

4.外科手术或严重外伤出血:为使内体内FⅧ:C浓度达80%~100%。按40~50U/kg于术前1h开始输注,随后使FⅧ:C浓度维持在30%~60%,为10~14天;或按公式计算:每次所需FⅧ单位=体重(kg)×要求增加的FⅧ:C的浓度(%)×0.5。

5.预防出血:大于50kg体重者每天500U,小于50kg者每天250U,使体内FⅧ:C浓度达5%~10%。

6.FⅧ抗体生成伴出血:首剂每小时5 000~10 000U,继之以每小时300~1 000U维持,使体内FⅧ:C浓度维持在30~50U/ml。如同时行血浆置换,宜追加AHF40U/kg,以增强疗效。

2.13 AHF与其它药物的相互作用

(尚不明确)

2.14 专家点评

是血浆中存在的一种凝血因子,参与内源性凝血酶原激活物的形成,当其缺乏时,可使凝血时间明显延长,因而患者出现出血。适用于防治血友病甲(先天性凝血因子Ⅷ缺乏症)、获得性凝血因子Ⅷ缺乏症和血管性假血友病的补充疗法。对血友病乙(缺乏凝血因子Ⅸ)和丙(缺乏凝血因子Ⅵ)无效。

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