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Wilson病

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1 概述

肝豆状核变性又称Wilson病(hepatolenticular degeneration),本病于1911年首先由Wilson报道,此为一种以青少年为主的常染色体隐性遗传性疾病,是先天性铜代谢障碍性疾病。临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现,伴有血浆铜蓝蛋白缺少和氨基酸尿症

Wilson病系常染色体隐性遗传性疾病,受累基因与铜代谢紊乱有关,与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。

Wilson病的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常调节基因异常等学说,目前以前二种学说获得多数学者赞同。

少数Wilson病患者可出现精神症状。少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸肝脏肿大和腹水。部分患者有缓慢进行性脾脏肿大,并引致贫血白细胞及(或)血小板减少等脾功能亢进

防治Wilson病应及早确诊,及时纠正患者铜代谢的正平衡状况。注意减少食物含铜量(<1mg/d),限制含铜多的饮食,如坚果类、巧克力豌豆蚕豆玉米香菇贝壳和螺类、蜜糖、动物肝和血等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。

对Wilson病患者的家族成员测定血清铜蓝蛋蓝蛋白、血清铜、尿铜及体外培养皮肤成纤维细胞的含铜量有助于发现WD症状前纯合子及杂合子,发现症状前纯合子可以及早治疗。杂合子应禁忌与杂合子结婚以免其子代发生纯合子。产前检查如发现为纯合子,应终止妊娠,以杜绝患者的来源。

2 疾病名称

Wilson病

3 英文名称

hepatolenticular degeneration

5 分类

1.消化科 > 肝胆疾病 > 肝脏先天性及代谢性疾病

2.风湿科 > 弥漫性结缔组织病 > 代谢性骨关节病

3.神经内科 > 运动障碍疾病

6 ICD

K76.8

7 流行病学

Wilson病人群发病率为0.5/10万~3/10万,病人同胞患病风险为1/4,人群中杂合子或病变基因携带者频率为1/100~1/200,阳性家族史达25%~50%。患病率约为1/3万活婴,杂合子频率约1%。绝大多数限于一代同胞发病或隔代遗传,连续两代发病罕见。肝豆状核变性在大多数欧美国家罕见,某些国家和地区,如意大利南部撒丁岛及西西里岛、以色列及东欧犹太人和罗马尼亚发病率较高,日本发病率高达1/2万。我国尚无准确统计资料,但临床报告病例相当多见,据不完全统计,1950~1998年国内有关WD文献报告就有791篇,报告病例4501例。

8 病因

Wilson病的基本病因是体内各组织,尤其是肝、脑、肾、角膜等处铜沉积过多,导致组织损害和病变。

Wilson病系常染色体隐性遗传性疾病,受累基因与铜代谢紊乱有关,与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。

9 发病机制

关于Wilson病发生机制有以下几个学说:

①该类患者胆汁中与铜结合的正常物质缺陷,可能是鹅脱氧胆酸牛磺酸结合缺陷,导致胆汁分泌铜功能障碍。不支持这一学说的证据是:该类患者胆汁铜结合蛋白没有质的改变,而且没有证据表明该类患者存在胆酸代谢异常。

②肝脏铜结合蛋白合成异常,导致蛋白对铜的亲合力增加,支持这一学说的证据有,肝豆状核变性患者铜结合蛋白(肝脏铜蛋白)对铜的结合常数原发性胆汁性硬化患者该常数的4倍,但人们对资料的分析方法提出质疑,因而,肝豆状核变性中异常蛋白对铜的高亲和力是否就是肝豆状核变性的形成机制有待进一步阐明。

③最合理的学说,是肝脏细胞的溶酶体参与了铜的代谢过程,实验观察到,肝豆状核变性患者肝细胞溶酶体含量高出对照的40倍,认为肝豆状核变性患者肝细胞溶酶体缺陷干扰了铜由溶酶体分泌到胆汁中去的过程,从而导致了肝豆状核变性患者肝脏含铜量的增加。

总之,肝豆状核变性不是由于肠道对铜吸收增加,而是由于胆道对铜的分泌障碍,这一障碍是先天性的,有基因缺陷的患者,在生后3个月不能合铜正平衡代谢转为正常,使铜正平衡代谢持续存在,结果导致了铜在体内的堆积。

Wilson病的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说,目前以前二种学说获得多数学者赞同。

9.1 铜代谢合成障碍

多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明,血清铜蓝蛋蓝蛋白减少是Wilson病体内铜积蓄的主要原因。但铜蓝蛋白为何缺乏,尚未完全阐明。Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现,正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C,然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白,而Wilson病患者仅存在铜蓝蛋白D,而几乎没有C部分,故引致铜蓝蛋白合成障碍。

9.2 胆道铜排泄障碍

正常成人每日需从食物中吸收铜2~5mg,铜离子人体内后,大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜,运送到肝脏,在肝细胞内转与各种球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。一般血浆中的总铜量90%~95%以铜蓝蛋白形式存在,仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在,后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外,大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出,少数由尿排出。即正常人从食物中吸收的铜,除体内生理需要外,过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄。Frommer率先测定8例Wilson病患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量,发现Wilson病组显著低于对照组,提出胆管排铜障碍是造成Wilson病患者体内铜蓄积的重要原因。

铜是人体必需的微量元素,作为辅基参与多种重要生物酶合成。正常成人每日从饮食摄取铜2~5mg,约30%在胃、十二指肠及空肠上端吸收入血,大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞,在肝细胞中铜与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP),CP有氧化酶活性,呈深蓝色,剩余铜被结合到其他特殊铜蛋白中。正常人每日胆汁排铜量约1200μg。约70%的CP存在于血浆,其余存在于血管外,血液循环中90%~95%的铜结合在CP上。CP有重要生理功能,可作为铜的供体参与细胞色素C及其他铜蛋白合成,具有亚铁氧化酶作用,将亚铁氧化为高铁状态,使氧还原成水。剩余的铜通过胆汁、尿液汗液排出体外。Wilson病患者铜蓝蛋白合成障碍,90%以上患者血清CP量明显减少,但肝内前铜蓝蛋白(Apo-CP)含量及结构正常,提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节,CP合成障碍是本病基本的遗传缺陷。肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍,导致血清铜及CP降低,尿铜排泄增多,胆道排铜减少,过量铜在肝脏、脑、肾脏及角膜等组织沉积致病,但约5%的肝豆状核变性人血清CP水平正常难以解释。

近年研究已确定CP基因位于13号染色体(13q14-21),有多种突变型,表达CP是132kD糖蛋白,由1046个氨基酸残基组成单条多肽链,结合6个三种不同类型铜离子。Wilson病患者铜蓝蛋白前体无异常,基因及表达产物无变化,从遗传基因角度不能解释Wilson病血清CP明显减少。基因突变有明显遗传异质性突变方式包括转换(A→G)、颠换(C→G)、缺失(CCC→CC)及插入(T→TT),其中C→G颠换最常见,造成编码氨基酸变化(如组氨酸变成谷氨酸天门冬氨酸变成丝氨酸)及移码突变,至今发现的突变均涉及ATP酶功能区。Wilson病基因突变引起编码P型ATP酶(也称ATP7B)功能改变,ATP7B主要功能是铜转运,部分或全部功能丧失,不能将多余铜离子从细胞内转运出去,使铜离子在特定器官和组织沉积致病。

Wilson病的分子发病机制存在种族差异,欧美患者ATP7B基因高频突变点是14号外显子,处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区,两个功能区基因突变使功能消失,导致酶缺乏,转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留。中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区,引起蛋白质一级、二级结构改变,导致细胞膜铜转运停滞而致病。

9.3 病理表现

Wilson病的病理表现为大量的铜沉积于组织。病变特征性地分布于脑组织、肝脏、肾脏及角膜等处。脑病变以壳核最早和明显,其次为苍白球、尾状核及大脑皮质丘脑底核、红核、黑质、丘脑及齿状核亦可受累。神经元显著减少或完全脱失,轴突变性和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内,可见棕黄色细小铜颗粒沉积,严重者角膜中央区及间质细胞中也可见到。肝脏外表及切面可见大小不等结节或假小叶,颇似坏死肝硬化,肝细胞脂肪变性,含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。

10 Wilson病的临床表现

临床主要表现为神经精神症状与肝脏症状两大方面。欧美报道,约70%的Wilson病患者以神经症状为首发症状,肝脏症状次之。国内有文章报道以神经症状起病者占47.48%,肝脏症状起病者占39.96%,其次为骨关节及肾脏损害症状。

Wilson病通常发生于儿童期或青少年期,以肝脏症状起病者平均约年龄11岁,以神经症状起病者约平均19岁,少数可迟至成年期。绝大多数患者先出现神经症状,少数先出现肝脏症状,也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血、皮下出血鼻衄、肾功能损害及精神症状等。起病缓慢,少数由于外伤感染等原因呈急性发病,最终都会出现肝脏及神经损害症状。

10.1 神经精神症状

Wilson病突出的神经系统表现是锥体外系症状。最初的表现常是上学时有动作障碍,特别是书写困难及语言困难,可出现一侧或两侧上肢震颤,于随意运动时增强,静息时减轻,重者可累及躯干、下肢及头部。有时可出现舞蹈-手足徐动症不自主运动。肌强直可以是间歇性的,也可呈持续性。精神症状常见,表现不一,可有好攻击、孩子气、欣快等。智力可下降。少数Wilson病病人可有癫痫发作,巴氏征呈阳性。

(1)震颤:是常见首发症状。早期常限于上肢,自一侧手部开始,先为细小震颤,逐渐变为粗大震颤,随意运动时加重,可呈静止性、意向性姿势性震颤,往往几种震颤形式合并出现。随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等,渐延及全身,多表现为快速、节律性,粗大似扑翼样的震颤,可并有运动时加重的意向性震颤。

(2)发音障碍与吞咽困难:表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑,缓慢或断续,严重时发不出声来,是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致;流涎及吞咽困难也很常见,是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致。多见于儿童期发病的Wilson病。说话缓慢似吟诗,或音调平坦似念经,或言语断辍似呐吃;也可含糊不清、暴发性或震颤性语言。吞咽困难多发生于晚期患者。

(3)肌张力改变:大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高,往往引致动作迟缓面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部不自主运动等,累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等,步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行,严重者类似帕金森病慌张步态,肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见。

(4)癫痫发作:较少见。国内曾有人总结418例Wilson病中,1l例(2.6%)于病程中出现不同类型癫痫发作,其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作,仅1例为失神发作

(5)精神症状:早期病人智能多无明显变化,但急性起病的儿童较早发生智力减退;大多数Wilson病具有性格改变,如自制力减退、情绪不稳、易激动等;重症可出现抑郁、狂躁、幻觉妄想冲动等,可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状,易被误诊精神分裂症

(6)可有较广泛神经系统损害,如小脑损害导致共济失调及语言障碍,锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等,下丘脑损害产生肥胖、持续高热高血压等。

10.2 肝脏症状

肝脏是Wilson病首先受累部位,约80%的患者发生肝脏症状,多表现非特异性慢性肝病综合征,如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣食管静脉曲张破裂出血肝昏迷等,易误诊为病毒性肝炎。10%~30%的患者发生慢性活动性肝炎,少数表现无症状性肝脾肿大,或仅转氨酶持续升高无任何肝脏症状。肝脏损害可使体内激素代谢异常,导致内分泌紊乱,青春期延迟,女性月经不调闭经流产史,男性出现乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭起病,可能由于肝细胞内铜向溶酶体转移过快,引起溶酶体损害,导致肝细胞大量坏死。

以肝脏表现为首发症状有:

(1)通常5~10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和,引起急性肝功能衰竭,即腹型Wilson病。临床表现为,全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸,病情迅速恶化,多于1周至1个月左右,常被误诊为重症病毒性肝炎而按“肝炎”抢救无效死亡,往往在其同胞被确诊为HLD后,回顾病史时方考虑本病可能。倘若能早期诊断,予以确当、强力驱铜和庇肝综合治疗,半数以上可获缓解。

(2)半数患者在5~10岁内,出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高及(或)轻度腹水,不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时,肝脏可轻度肿大或不能扪及,肝功能轻度损害或正常范围,但B超检查已有不同程度损害。倘若在神经系统症状出现前,及时行系统驱铜治疗,常可长期防止肝脏和脑症状出现。

(3)少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水,酷似肝硬化的表现。经数月至数年,消化道症状迁延不愈或日益加重,而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。神经症状一旦出现,肝症状迅速恶化,多于几周至2~3个月内发展至肝性脑病。因此,对原因不明的肝硬化少儿患者,如进行详细的神经系统检查,往往能发现肌张力改变或病理反射等中枢神经系统阳性体征,再进一步行铜代谢检查,可获得早期诊断和及时治疗。

(4)部分青少年患者可表现缓慢进行性脾脏肿大,并引致贫血、白细胞及(或)血小板减少等脾功能亢进征象,一般在脾切除及(或)门静脉分流术后不久,出现神经症状并迅速恶化,常于短期内死亡;少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。

(5)肝脏症状发生于其他症状后:

①先出现神经症状,长期误诊或不规则驱铜治疗,神经症状迁延达晚期,渐发生黄疸、腹水乃至肝性脑病。

②以神经症状获得正确诊断,体检时才发现轻度肝脾肿大及(或)肝功能异常。

10.3 角膜色素环

角膜色素环(Kayser-Fleisher环,K-F环):由于铜在角膜后弹力层沉积,肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。K-F环位于角膜与巩膜交界处,在角膜内表面呈绿褐色或金褐色,宽约1.3mm。绝大多数见于双眼,个别见于单眼,神经系统受累病人均可出现,有时需通过裂隙灯才可检出。以往认为晚期出现向日葵白内障(sunflower cataract),但Walshe观察15例新诊断的病人,11例(73.3%)有此白内障,少数患者出现晶状体浑浊、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。

10.4 关节病变

部分Wilson病病人有关节病变,常侵犯手、腕、膝关节,亦见于肘、肩、髋关节,两侧对称。受累关节肿痛及压痛,有辗轧音,无红热,晚期活动受限。病程似骨关节炎,因患者钙磷代谢障碍,可有骨质疏松骨折

10.5 肾脏损害

铜离子在近端肾小管及肾小球沉积,造成肾小管重吸收障碍,出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿及蛋白尿等,少数患者可发生肾小管性酸中毒,伴发肾衰竭。并可产生骨质疏松、骨及软骨变性等

10.6 血液系统损害

极少数Wilson病患者以急性溶血性贫血起病,大量铜从坏死肝细胞中释放入血液,多见于青少年,大多数为致命性。部分患者因脾功能亢进导致全血细胞减少,出现鼻衄、牙龈出血及皮下出血等。

10.7 其他临床表现

大部分Wilson病患者有皮肤色素沉着,面部及双小腿伸侧明显。可出现眼调节功能减弱、集合能力及暗适应功能下降,发生心律失常等。

10.8 临床分型

10.8.1 (1)潜伏型(亚临床型)

一般为患者的一级亲属,在进行铜代谢筛选检查时发现。

10.8.2 (2)显性型(临床表现型

①脑型(以神经症状为核心症状)

A.广义Wilson病型:临床特征为,一般于15岁以前发病;肌僵直显著,表现为动作笨拙,言语纳吃和不清等,震颤较轻,晚期呈全身扭转痉挛

B.扭转痉挛型:亦是以肌僵直为主征,但病程发展迅速,于短期内呈现中高度全身扭转痉挛状态,并早期发生四肢挛缩、畸形及语言严重障碍。此型亦可归入Wilson病型的急性进展型。

C.舞蹈-手足徐动型:是指以舞蹈运动、舞蹈-手足徐动或舞蹈手足徐动-肌张力障碍为初发症状和主要表现。早期常无明显的肝症状和震颤、肌僵直等锥体外症状。多于儿童、少年期起病。主要表现为挤眉、弄眼、扭鼻、咂嘴、摆头、扭颈等头面部不自主运动或/及四肢多部位扭转、舞动等异常运动,少数呈投掷样运动,临床表现酷似小舞蹈病。肌张力减低或轻度铅管样增高不等。随病程进展,常可能转为典型肝豆状变性型。

D.假性硬化型:临床特征为:大多于20岁以后起病,以姿位性震颤为主的全身震颤进行性加重,而肌僵直较轻,肝脏症状较轻,出现也迟,一般达末期才发生明显肝脏损害的临床表现。

E.精神障碍型:大多数各型的Wilson病患者在病程中都程度不等地伴有欣快、情绪不稳、性格暴躁或主动性减少等症状。而精神障碍型是指以重精神病样症状为初发症状或核心症状者,神经症状较轻或缺如。主要症状如狂躁或抑郁、有丰富幻觉或/及妄想,可有拒食、毁物、自伤、伤人等行为。常易误诊为精神分裂症等各种重精神病。

脊髓型或脑脊髓型

此型极少见,脊髓型临床特征为:多见于10~20岁男性患者,对称性痉挛性截瘫为主要表现。如伴有意识不清、言语错乱和震颤等脑症状,称脑脊髓型。

③骨-肌型

Dustur首先报告一组9例印度裔的青少年Wilson病患者,临床以佝偻病骨骼改变和肌病样表现为特征,而脑症状和肝症状较少、较轻,称做骨-肌型肝豆状变性。国内有报告观察11例中国人骨-肌型患者,具有以下特征:发病年龄5~20岁,平均11.18岁;常以骨关节疼痛、四肢近端为主的肌无力、肌萎缩等骨-肌症状为首发症状;早期较少并有神经症状与肝脏症状;病程进展缓慢,入院时平均病程5年;如不进行有效排铜治疗,则随病程进展亦可出现肌僵直、语言不清等锥体外系症状。

④腹型

临床特征为,5~10岁前常以发热、严重黄疸、中度腹水突然起病;进展迅速,迅速出现明显食欲不振、高度黄疸和腹水;多于起病后2~4周内死于肝功能衰竭,常易被误诊为暴发性肝炎。生前无锥体外系症状。

⑤脑-内脏混合型

本组以肝型最多见,临床表现多样,主要有下列特征:青少年发生缓慢进行性脾大,酷似门静脉高压症;儿童期发生原因不明的进行性肝硬化,如晚期出现神经症状,称脑-肝型。另一部分脑型患者,不恰当或不规则治疗而达晚期,常并有肝硬化等肝症状,亦属脑-肝型范畴。

肾型与肾-脑型以下肢水肿尿蛋白增多、肉眼或镜检下血尿为首发症状而无明显神经症状和肝脏症状者称肾型。脑型WD患者在病程中出现蛋白尿、血尿等肾脏损害或/及肾功能障碍者称肾-脑型。

10.9 病程分期

关于Wilson病自然病程,理论上分四期:

Ⅰ期:铜在肝细胞质原始聚积直至达饱和状态,临床上无症状;

Ⅱ期:铜从胞质转入溶酶体,部分释放入血。大多数(60%)患者铜的再分布是逐渐发生的,临床表现不明显,但是,如此过程进展快,血铜突然升高可致溶血,肝内快速再分布可致肝坏死或慢性活动性肝炎,可能发生肝功能衰竭;

Ⅲ期:肝外组织铜贮积,出现肝硬化、神经、角膜和肾损害,临床有相应表现,可出现溶血,可死于肝功能衰竭,也可以再度缓解为无症状;本期表现多样,如肝硬化进展慢、肝外铜贮积慢,患者可多年无症状,但进展快则临床经过凶险;

Ⅳ期:即络合物长期治疗后的缓解期。

11 Wilson病的并发症

少数Wilson病患者可出现精神症状。少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水。部分患者有缓慢进行性脾脏肿大,并引致贫血、白细胞及(或)血小板减少等脾功能亢进。

12 实验室检查

12.1 血清CP及血清铜氧化酶活性测定

是Wilson病重要的诊断依据。

①血清铜蓝蛋白测定:Wilson病患者血清CP<0.2g/L(正常值0.26~0.36g/L),甚至为零,血清CP值与病情、病程及驱铜疗效无关,不能作为病情监测或疗效观察指标;新生儿血清CP值只有正常人的1/5,以后迅速升高,2~3个月达到成人水平;12岁前儿童血清CP矫正公式为:矫正后CP值=血清CP测定值×[(12-年龄)×1.7];须注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热量不足性营养不良等。

②Wilson病患者血清CP氧化酶活力<0.2密度(正常值0.2~0.532光密度)。

12.2 微量铜测定

①血清铜测定

正常人为14.7~20.5mmol/L,90%的Wilson病患者血清铜降低,血清铜与病情和疗效无关,原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、肾病综合征及严重营养不良等患者血清铜也可降低。

②尿铜测定

多数Wilson病患者24小时尿铜量显著增加,服排铜药后尿铜进一步增高,体内蓄积铜大量排出后尿铜量渐降低,尿铜量可作为临床调整排铜药剂量参考指标;Wilson病患者通常尿铜量>200μg/24h(正常<50μg/24h),个别高达1200μg/24h,少数患者正常或稍高;青霉胺负荷试验:口服青霉胺后正常人和未经治疗患者尿铜明显增高,但患者更显著;慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等尿铜量也增高。

正常人<40μg/24h,Ⅰ期后或有临床表现的肝豆状核变性可达100μg/24h以上;Ⅱ期患者偶有增至>1000μg/24h者。但是,其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化也可升高,因而诊断价值不大,但可用作随诊D-青霉胺治疗效果的一指标。

③肝铜量测定

是诊断Wilson病金标准,由于难以普遍接受肝穿刺,不能作为常规检查,生化检查不能确诊的病例测定肝铜量是必要的,正常肝铜含量50μg/g干重,WD患者多为250μg以上/g干重,杂合子及肝病患者肝铜含量虽可增高,但不超过250μg/g干重,穿刺肝组织恰为新生肝硬化结节可出现假阴性

正常含量为15~55μg/g干重,未经治疗的肝豆状核变性达250~3000μg/g干重,<250μg/g干重者可除外肝豆状核变性。但是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高,因而肝铜增高本身对肝豆状核变性诊断价值不大。

④离体培养皮肤成纤维细胞铜含量测定

最早由Chan等(1980)报道,国内陈嵘等(1994)建立稳定的离体培养皮肤成纤维细胞模型,对Wilson病患者、杂合子及正常人皮肤成纤维细胞离体传代培养,经高浓度铜孵育后Wilson病者胞浆内铜/蛋白比值远高于杂合子组及正常对照组,二者完全无重叠,可确诊不典型病例。

⑤放射性铜测定

在诊断困难的情况下,如肝豆状核变性铜蓝蛋白正常,杂合子有基因缺陷,其他疾病伴随因而有K-F环,肝、尿铜都增加,而又不充许肝穿刺活检时,可用此试验。口服“Cu 2mg,于1、2、4、24、48h,测血清核素活力,正常人口服后1~2h出现高数,以后下降,随后用64Cu参与铜蓝蛋白合成而释放至血液,在48h内缓慢上升,肝豆状核变性时,起始1~2h出现高峰,但下降后,64Cu很少或根本不能参与铜蓝蛋白合成,因而血清放射活性不再加升。

口服或静脉注射64Cu或67Cu后,示踪观察它与铜蓝蛋白动力学变化,健康人放射性铜进入血液与血浆蛋白结合,出现第一次血浓度高峰,放射性铜进入肝脏并与肝铜蛋白(包括Apo-CP)结合,血浆放射性铜浓度下降,带放射性铜的肝铜蛋白释放入血出现第二次血浓度高峰;患者可出现四种异常:肝脏摄取铜障碍使第一次放射性血铜浓度高峰延长;放射性铜与CP结合障碍不出现第二次浓度高峰;胆道排铜障碍使粪便中放射性铜排泄减少而尿中排泄增加;放射性铜在体内转换延长。

12.3 肝肾功能检查

某些Wilson病患者早期可无肝功能异常,肝损害可出现不同程度肝功能异常如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等;肾功能损害可出现血清尿素氮及肌酐增高、尿蛋白等。

13 辅助检查

13.1 骨关节X线检查

约96%Wilson病患者骨关节X线异常,双腕关节最常受损,表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、关节周围或关节内钙化、自发性骨折和脊椎骨软骨炎等。

13.2 神经影像学检查

CT异常率约85%,CT显示双侧豆状核对称性低密度区有诊断价值,常见侧脑室和第Ⅲ脑室轻度扩大、大脑和小脑沟回变宽、脑干萎缩,红核及齿状核低密度。治疗后影像学无改变。MRI可见双侧豆状核对称性受累,T2W呈同心板层型增强,黑质致密带、大脑导水管周围灰质及大脑脚高信号,丘脑较少受累。

13.3 脑电图检查

约50%的Wilson病患者出现异常,EEG改变多与病变严重程度一致,青霉胺及二巯基丙醇治疗后EEG可改善。

13.4 诱发电位检查

可证实本病感觉系统亚临床损害,脑干听觉诱发电位BAEP)异常率最高,各波潜伏期和波峰间期延长;视觉诱发电位VEP)表现N1、N2、P1波PL延长;体感诱发电位(SEP)也有改变。

13.5 电子发射断层扫描(PET)

Wilson病患者可显示脑局部葡萄糖代谢率(rCMRG)降低,豆状核明显。rCMRG改变可早于CT改变,对Wilson病早期诊断颇有价值。

13.6 基因诊断

Wilson病患者及家系成员常规生化检测发现,在患者、杂合子与正常人间存在10%~25%的重叠数据,影响检测特异性。基因诊断对症状前诊断及杂合子检出具有优越性。

①限制性片段长度多态性(RFLP)连锁分析:Figus等(1989)首次应用RFLP对17个家系未患病个体进行基因检测,国内外学者用此法对许多Wilson病家系进行连锁分析,检出不少症状前患者及表型正常杂合子或病理基因携带者;

②微卫星标记分析:1993年国外已克隆了Wilson病的cDNA片段,获得Wilson病基因附近几个微卫星标记,Thomas用几个新的微卫星DNA对Wilson病患者家系分析,提出单倍型有助于Wilson病家系鉴定及其他成员诊断;

③半巢式PCR-酶切分析:直接检测Wilson病患者14号染色体外显子His1069GLn基因突变;

④MspI酶切法:马少春等(1998)研究发现,中国Wilson病患者中8号外显子上778密码子突变者占28.8%,是中国Wilson病患者高频突变位点

荧光PCR法:黄帆等(1999)用荧光PCR技术,在58个Wilson病家系66例患者中诊断5例有Arg778Leu突变的纯合子、21例杂合子,总检出率为39.4%,较酶切法敏感

14 诊断

对于儿童和青年的慢活肝、暴发性肝炎或肝硬化患者,须考虑除外Wilson病。K-F环、血铜蓝蛋白、尿铜测定是必要的诊断步骤。肝组织活检一是观察组织变化,二是测铜含量,因而多有确诊价值,必要时作64Cu结合试验。另外,应用DNA限制性长度多态性连锁分析对研究和发现杂合子,诊断肝豆状核变性都有帮助。除外其他原因导致的肝硬化、慢性肝炎和暴发性肝炎

1.凡具下列情况应高度怀疑Wilson病患者,都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。

(1)已证实Wilson病患者的同胞。

(2)同胞中有幼年死于急性重型肝炎(暴发性肝炎)或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性)者。

(3)儿童或少年发生原因不明的肝硬化、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱,均需注意与Wilson病鉴别,必要时,需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。

2.诊断标准

(1)家族遗传史。父母是近亲婚配、同胞有Wilson病患者或死于原因不明的肝病者。

(2)缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征及(或)肝症状。

(3)肉眼或裂隙灯证实有K-F环。

(4)血清铜蓝蛋蓝蛋白<200mg/L。

(5)尿铜>50µg/24h。

(6)肝铜?250µg/g(干重)。

判断:凡完全具备上述(1)~(3)项或(2)及(4)项者,可确诊为临床显性型。仅具有上述(3)~(5)项或(3)~(4)项者属无症状型Wilson病。仅有(1)、(2)项或(1)、(3)项者,应怀疑Wilson病。

15 鉴别诊断

Wilson病临床表现复杂,患者无神经系统表现,出现各系统症状时临床误诊相当普遍,鉴别应从肝脏及神经系统两方面考虑。

1.肝型Wilson病需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁淤滞综合征或门静脉性肝硬化等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常,亦无角膜K-F环。

2.假性硬化型Wilson病需与帕金森病鉴别,Wilson病还需与特发性肌张力障碍鉴别。但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环,可与Wilson病区别。

16 Wilson病的治疗

16.1 常规治疗方法

16.1.1 (1)改善饮用水质

国内《生活饮用水水质标准GB5749-85》对生活用水中的含铜量的要求是1mg/L。而成人每天平均需水量为2~3L。因此,开始驱铜治疗的Wilson病患者应该食用去离子化或蒸馏水,以减少铜的摄入量

16.1.2 (2)低铜饮食

开始治疗的Wilson病患者应该避免食用含铜丰富的食物,例如动物肝脏、贝壳、螺类、可可、坚果仁、豆类、蘑菇、巧克力等,以减少铜的摄入,使每日铜摄入低于1.5mg。

16.2 药物治疗

16.2.1 (1)锌制剂

①作用特点

锌剂治疗Wilson病的机理是:

A.锌能竞争性地抑制铜在肠道吸收,使粪铜排出增加。

B.锌能通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白(metallothionein),后者与铜亲和力高,使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠黏膜细胞脱落排出体外。

C.锌剂对肝和脑中过量的铜尚有解毒作用

D.锌剂诱导肠、肝细胞产生的金属硫蛋白是一种潜在的羧自由基清除剂。锌剂能较快缓解Wilson病临床症状,改善异常的生化指标和脑电图,消除或减轻颅脑异常影像。锌剂服用方便,副作用小,无致畸,价廉,药源广,是1980年以来临床实践已证实的治疗Wilson病安全有效的药物,已被推荐为Wilson病的起始和首选药。

②副作用

A.对胃肠刺激饭前服较大剂量硫酸锌可出现恶心、呕吐和腹泻饭后服可避免。

B.口唇异麻和烧灼感。

C.锌剂可减少体内维生素C含量。

D.长期大剂量服用可产生高锌影响免疫功能和铁的利用,甚至损害学习记忆功能;锌(铜)升高可使体内胆固醇代谢紊乱致动脉粥样硬化,但目前尚未见长期用锌剂治疗的Wilson病病人出现上述高锌副作用的报道。

③用法和剂量

A.硫酸锌:最常用(片剂、胶囊和溶液)。成人,200~1200mg/d,空腹服可避免食物干扰锌的吸收,而餐后服可减轻胃肠道反应,但应尽量避免影响锌吸收的面包、精纤维与含多量植物酸的食物;如与促进锌吸收的肉类同用可提高锌的疗效。

B.醋酸锌:消化道反应轻。成人,25mg/次,4次/d,23∶00加服50mg。

C.葡萄糖酸酸锌和甘草锌:极少有胃肠道副作用,排铜效果似硫酸锌,更适于治疗Wilson病。葡萄糖酸酸锌片560mg/次,3次/d,饭后服。

16.2.2 (2)传统驱铜金属络合剂

①青霉胺:1956年Walshe首先提出并成功地用于Wilson病,但治疗初始6~8周可使症状加重,临床症状改善较锌剂慢。常有过敏(发热、皮疹、淋巴结病变、血小板减小、白细胞降低、严重溶血性贫血甚至再障等)和引起自身免疫性疾病免疫复合物肾病、溶血性贫血、Goodpasture综合征甲状腺炎红斑狼疮综合征、重症肌无力多发性肌炎视神经炎等),尚可使维生素B6缺乏,胎儿致畸。为此近年采用锌剂取代,必要时可并用小剂量青霉胺,成人,1.0~3.0g/d,10岁以下0.5~0.75g/d;同时补充维生素B6(30~50mg/d)。

二巯丙醇(二巯基丙醇):1948年Cuming提出BAL可通过增加尿铜排泄用于治疗Wilson病。缺点是仅有针剂,注射部位疼痛,还有恶心、呕吐和眩晕等副作用,且不易维持铜的负平衡,已被他药取代。3~5mg/(kg·d),1~2次/d,连用7~10天,肌注;停药1周,再重复7~10天;以后视病情需要每1~2周100~200mg,肌注。

二巯丁二钠二巯基丁二酸钠):副作用较少,但只能静脉给药。用生理盐水配成5%~10%溶液1.0~2.0g/d,连用5~10天,缓慢静注;可重复使用。近年可口服二巯基丁二酸胶囊,成人4.0g/d,儿童2.0g/d,4周为一疗程。

④三乙烯四甲胺:系强金属络合剂,副作用小,价格贵。1.0g/次,2次/d,维持量400g/次,3次/d。

二巯基丙磺酸钠:疗效不及青霉胺。50%二巯基丙磺酸钠2.5ml/次,2次/d,连用5天,肌注,可重复使用。

依地酸钙钠:也可选用,但疗效较差。

16.2.3 (3)硫化钾

使铜在肠道形成不溶性硫化铜排出体外,抑制铜吸收。20~40mg口服,3次/日。

16.2.4 (4)三乙基四胺(triethylene teramine)

成人1.2g/d,副作用小,用于青霉胺严重毒副反应患者,但药源困难,价格昂贵。

16.3 手术治疗

①Wilson病合并脾功能亢进,白细胞及血小板长期显著减少,易发生出血和感染,脾切除是重要辅助治疗措施,青霉胺也有降低白细胞及血小板副作用,这类患者宜小剂量或不用青霉胺。

肝脏移植术,在Wilson病极为严重和用药无效时可采用。部分患者术后临床症状及生化指标均获恢复,并存活多年;但系非根治法,费用贵,推广困难。对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者,原位肝移植可延长存活期。文献报告2例Wilson病患者肝移植后,症状改善,K-F环消失,生化指标恢复正常,术后分别存活6年和4年。目前国内Wilson病患者肝移植最长存活时间为500天。

16.4 基因诊断与治疗

Wilson病的基因已克隆,定位于13号染色体,突变方式为颠换、转换、缺失和插入,表达产物为P型ATP酶。目前为获得准确快速的基因诊断方法,正应用聚合酶链反应-单链构象多态(PCR-SSCP)和PCR-DNA测序法检测HLG基因外显子的突变和多态,从而为基因治疗奠定基础。

16.5 其他有骨骼脱钙

补充维生素D、钙剂。对于上消化道出血、食管胃底静脉曲张、腹水等治疗,同其他原因所致的相同病变。

16.6 对症治疗

肌强直和震颤可用安坦金刚烷胺,症状明显可用复方L-dopa;精神症状明显可用抗精神病药抑郁症状明显可用抗抑郁药,智力减退可用促智药。无论有无肝损害,均需护肝治疗,可用肝泰乐肌苷及维生素C等。

16.7 中医治疗

中医认为Wilson病属肝阴不足肝风内动,可用肝豆片1号及肝豆汤,由大黄黄连姜黄金钱草泽泻三七等组成,中药能促进胆汁、尿及粪的排铜,较安全,但排铜作用不如青霉胺及锌剂等,单独使用常不能达到满意疗效。

16.8 疗效评价

(1)临床症状、体征消失。

(2)临床症状好转、体征改善,应继续治疗。

(3)临床症状未愈、体征无变化。

17 预后

Wilson病如不及时进行积极治疗,病情多数持续进行,至晚期则因严重肝硬化、肝功能衰竭或并发感染而死亡。病程长短与起病年龄有密切关系,进展多数缓慢,病程可延续数年甚至三四十年,平均病程为4~5年,但持续十多年者并非少见。

在1948年以前,Wilson病因无有效疗法,病程多不超过3~4年,自从应用化学疗法以来,预后颇有改观。经化学疗法后,神经症状可有一定程度的好转,但亦可复发。有些症状可完全缓解一段时间。治疗以前神经症状存在越久者,恢复的程度就越差。有些神经症状,在治疗连续进行2年以上仍可继续好转,但肝脏损害恢复较差。

Wilson病的预后主要取决于治疗的早晚、发现本病时肝脏的情况以及肝脏疾病进展的快慢。有些患者可早期死于急性肝坏死。亦有人认为神经症状出现越早者病情进展越快。另有人提出少年型的药物疗效比成年人差,曾报告一组10例少年型病例,平均病程为5~7年。Wilson病如能及早治疗,症状(特别是神经症状)可能停止发展或获得缓解。因此对于患者的同胞兄弟在出现症状之前,应从早进行检查,治疗越早,预后将越佳。今后对于代谢障碍各个环节如能更进一步了解,则疗效必将进一步提高。

18 Wilson病的预防

防治Wilson病应及早确诊,及时纠正患者铜代谢的正平衡状况。注意减少食物含铜量(<1mg/d),限制含铜多的饮食,如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳和螺类、蜜糖、动物肝和血等。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。

对Wilson病患者的家族成员测定血清铜蓝蛋蓝蛋白、血清铜、尿铜及体外培养皮肤成纤维细胞的含铜量有助于发现Wilson病症状前纯合子及杂合子,发现症状前纯合子可以及早治疗。杂合子应禁忌与杂合子结婚以免其子代发生纯合子。产前检查如发现为纯合子,应终止妊娠,以杜绝患者的来源。

19 相关药品

氧、细胞色素C、谷氨酸、多种氨基酸、青霉胺、尿素、葡萄糖、青霉素、醋酸、硫酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌、金刚烷胺、肌苷、维生素C、大黄、二巯丙醇、二巯丁二钠、依地酸钙钠、泼尼松

20 相关检查

铜蓝蛋白、血清铜、蛋白C、尿铜、组氨酸、谷氨酸、丝氨酸、血清总蛋白、血清尿素尿素氮维生素B6、维生素C

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