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苯丙酮酸尿

1 拼音

běn bǐng tóng suān niào

2 英文参考

phenylketonuria

phenylpyruvic oligophrenia

3 疾病别名

苯丙酮尿症,苯丙氨酸羟化酶缺乏症,苯丙氨酸羟化酶缺乏,phenylalanine hydroxylase deficiency

4 疾病代码

ICD:E70.0

5 疾病分类

儿科

6 疾病概述

苯丙酮酸尿即苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中,酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病。

患儿出生时大多表现正常,新生儿期无明显特殊的临床症状,部分患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3~4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后,头发由黑变黄,皮肤白,全身和尿液有特殊鼠臭味,常有湿疹

7 疾病描述

苯丙酮酸尿即苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中,酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病,在1934 年因Foiling 最早发现病人尿中含有大量的苯丙酮酸而得名。1947 年Jervis 对病人进行苯丙氨酸负荷实验,揭示PKU 发病的生化基础是肝脏苯丙氨酸代谢障碍。1953 年,德国的Bickel 首先报道用低苯丙氨酸奶方治疗PKU 病人获得成功。1963 年Guthrie 开展了PKU 新生儿筛查。1983 年Woo 克隆了PKU 的致病基因苯丙氨酸羟化酶基因,为基因诊断产前诊断开辟了道路。

8 症状体征

患儿出生时大多表现正常,新生儿期无明显特殊的临床症状,部分患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3~4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后,头发由黑变黄,皮肤白,全身和尿液有特殊鼠臭味,常有湿疹。

随着年龄增长,患儿智力落后越来越明显,年长儿约60%有严重的智能障碍。2/3 患儿有轻微的神经系统体征,如肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等,严重者可有脑性瘫痪。约1/4 患儿有癫痫发作,常在18 个月以前出现,可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。约80%患儿有脑电图异常,异常表现以癫痫样放电为主,经治疗后血Phe 浓度下降,脑电图亦明显改善。PKU 患者除了影响智能发育外,可出现一些行为性格的异常,如忧郁、多动、自卑、孤僻等。

根据不同的临床类型,PKU 可分为:

1.经典型PKU(classical PKU) 病儿有典型的临床表现,有程度不等的智能低下,60%属重度低下(IQ 低于50)。约1/4 病儿有癫痫发作。患者头发、皮肤颜色浅淡,尿液、汗液中散发出鼠臭味,伴有精神行为异常。血Phe 浓度>1200μmol/L(20mg/dl),尿FeCl3和DNPH 试验强阳性。

2.中度型PKU(moderate PKU) 临床表现相对较轻,实验室检查结果同经典型PKU,但是血苯丙氨酸在360~1200μmol/L,患儿对治疗反应较好,血苯丙氨酸浓度较经典型患者易控制

3.轻型PKU(mild PKU) 临床表现较轻或者无症状,血苯丙氨酸小于120~360μmol/L,见于极少数新生儿早产儿,或者苯丙氨酸羟化酶残余酶活性较高者。

4.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症 临床上将所有血苯丙氨酸>120μmol/L 称为高苯丙氨酸血症,从病因上将高苯丙氨酸血症分二大类:苯丙氨酸羟化酶缺乏和PAH 的辅酶——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏。两类高苯丙氨酸血症治疗方法不同,早期鉴别诊断十分重要。

BH4 缺乏症又称非经典型PKU 或恶性PKU,由于PAH 辅助因子BH4 缺乏所致。患儿除了有典型PKU 表现外,神经系统表现较为突出,如躯干肌张力下降,四肢肌张力增高,不自主运动,震颤,阵发性角弓反张,顽固性惊厥发作等。BH4缺乏症者单独用低苯丙氨酸饮食治疗可使血苯丙氨酸浓度下降,但神经系统的症状仍呈持续性进展。该病的发生率占PKU 的10%左右,因此对所有高苯丙氨酸血症都应进行常规鉴别诊断。CT 和MRI 检查可见进行性脑萎缩。诊断主要依靠HPLC 测定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 (PTPS)缺乏时所致的BH4 缺乏症,尿中新蝶呤明显增加,N/B 增高,B%<10%。如为二氢蝶呤还原酶(DHPR)缺乏时,N 正常,B 明显增加,N/B 降低,B%可增高。叁磷酸鸟苷环化水解酶(GTPCH)缺乏者,尿中N 和B 均非常低,N/B 正常。因特异性酶的测定较为复杂困难,可进一步作BH4 负荷试验以助诊断。

9 疾病病因

本病属常染色体隐性遗传性疾病,系苯丙氨酸代谢途径中酶的缺陷所致。

10 病理生理

苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)是人体必需氨基酸,食入体内的Phe一部分用于蛋白质的合成,一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸,仅有少量的Phe 经过次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。

PKU 是因苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)基因突变导致PAH 活性降低或丧失,Phe 在肝脏中代谢紊乱所致。PKU 患者苯丙氨酸羟化酶缺乏,酪氨酸及正常代谢产物减少,血Phe 含量增加,刺激转氨酶发育,次要代谢途径增强,生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸,并从尿中大量排出,故称苯丙酮尿症。苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味。高浓度的Phe 及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶,使黑色素合成障碍。Phe 增高影响脑发育,导致智能发育落后及出现小头畸形、抽搐痉挛等神经系统症状。

PKU 的遗传特点是:①患儿父母都是致病基因携带者(杂合子);②患儿从父母各得到一个致病基因,是纯合子;③患儿母亲每次生育有1/4 可能为PKU患儿;④近亲结婚的子女发病率较一般人群为高。

人类PAH 基因位于第12 号染色体上(12q22~12q24.1),PAH 基因全长约90kb,有13 个外显子和12 个内含子,外显子长度在57~892bp 之间,成熟mRNA约2.4kb,编码451 个氨基酸。内含子长度为1~23kb 不等。随着分子生物学技术的发展,北京、上海等地已经开展用单链构型多态性分析(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、点杂交及DNA 序列分析等技术对PKU 病人进行基因分析,在中国人群中发现了30 种以上基因突变,发现外显子7 和12 的突变占的比例相对较高。其中有一些是中国人特有的突变体,这些基因突变分别导致氨基酸置换翻译提早终止、mPNA 剪切异常、阅读框架移位等。

11 诊断检查

诊断:本病为少数可治性遗传性代谢病之一,应早期确诊和治疗,避免产生神经系统的不可逆性损伤。由于患儿在早期不出现症状,故诊断必须借助实验室检测。在PKU 的典型症状出现以后,诊断并不困难,但已为时过晚,因已失去预防脑损伤的时机。必须强调症状前诊断,即在宫内或新生儿早期确诊。我国有些城市正在开展对全部新生儿作PKU 普遍筛查,以及时发现所有PKU 婴儿。

实验室检查:

1.新生儿筛查 新生儿期的PKU 患儿无任何临床表现,生后3 个月后才渐渐出现PKU 的表现。随着预防医学科学的发展,苯丙酮尿症的新生儿筛查已逐步成为常规。新生儿筛查即是通过测定血苯丙氨酸,在群体中对每个新生儿进行筛检,使PKU 患儿在临床症状尚未出现之前,而其生化等方面的改变已比较明显时得以早期诊断、早期治疗,避免智能落后的发生。

2.尿叁氯化铁(FeCl3)及2,4-二硝基苯肼试验(DNPH)

(1)叁氯化铁(FeCl3)试验:在新鲜尿液5ml 加入0.5ml 的FeCl3,尿呈绿色为阳性

(2)2,4-二硝基苯肼试验:在1ml 尿液中加入1ml 的DNPH 试剂,尿液呈黄色荧光反应为阳性。

这两种试验阳性反应也可见于枫糖尿症,胱氨酸血症,故并非为PKU 特异性试验,需进一步做血苯丙氨酸测定才能确诊。新生儿PKU 因苯丙氨酸代谢旁路尚未健全,患者尿液测定为阴性,该方法不能用于新生儿筛查。

3.血苯丙氨酸测定 有两种方法:

(1)Guthrie 细菌抑制法: 正常浓度< 120μmol/L(2mg/dl) , PKU >1200μmol/L。

(2)苯丙氨酸荧光定量法:正常值同细菌抑制法。

4.苯丙氨酸负荷试验 对血苯丙氨酸浓度大于正常浓度,<1200μmol/L 者口服苯丙氨酸100mg/kg,服前、服后1,2,3,4h 分别测定血苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸>1200μmol/L 诊断为PKU,<1200μmol/L,为高苯丙氨酸血症。

5.HPLC 尿蝶呤图谱分析 10ml 晨尿加入0.2g 维生素C,酸化尿液后使8cm×10cm 新生儿筛查滤纸浸湿,晾干,寄送有条件的实验室分析尿蝶呤图谱,进行四氢生物蝶呤缺乏症的诊断和鉴别诊断。

6.口服四氢生物蝶呤负荷试验 在血Phe 浓度>600μmol/L 情况下,直接给予口服BH4 片20mg/kg,BH4 服前,服后2,4,6,8,24h 分别取血作Phe 测定。对于血Phe 浓度<600μmol/L 者,可作Phe+BH4 联合负荷试验,即给患儿先口服Phe(100mg/kg),服后3h 再口服BH4,服Phe 前、后1,2,3h,服BH4后2,4,6,8,24h 分别采血测Phe 浓度。BH4 缺乏者,当给予BH4 后,因其苯丙氨酸羟化酶活性恢复,血Phe 明显下降,PTPS 缺乏者,血Phe 浓度在服用BH4后4~6h 下降至正常;DHPR 缺乏者,血Phe 浓度一般在服BH4 后8h 或以后下降至正常;经典型PKU 患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏,血Phe 浓度无明显变化。

其他辅助检查:

1.脑电图 约80%病儿有脑电图异常,可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。

2.CT 和MRI 检查 患者头颅CT 或磁共振影像(MRI)可无异常发现,也可发现有不同程度脑发育不良,表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘病变,后者在MRI的T1 加权图像上可显示脑室叁角区周围脑组织条形或斑片状高信号区。

3.智力测定 评估智能发育程度。

12 鉴别诊断

经典PKU 应与各型高苯丙氨酸血症进行鉴别。不同的基因突变引起不同的高苯丙氨酸血症。经典PKU 与各型高苯丙氨酸血症的主要特征分述如下:

1.经典PKU(classical PKU)

2.持续性轻型高苯丙氨酸血症(persistent mild hyperphenylalaninemia)

3.一过性高苯丙氨酸血症(Transient hyperphenylalaninemia)

4.苯丙氨酸转氨酶缺陷(PA transaminase deficiency)

5.二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺陷

6.二氢生物蝶呤合成酶缺陷

13 治疗方案

1.治疗原则 PKU 是第一种可通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸,低蛋白饮食将导致营养不良,因此要用低苯丙氨酸饮食治疗,例如上海生产的华夏2 号或其他同类产品,其治疗原则如下:

(1)早期治疗:一旦确诊,应立即治疗。开始治疗的年龄越小,预后越好,智能发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不等的智能低下。3~5 岁后治疗者,可能减轻癫痫和行为异常,但对已存在的严重智能障碍改善不明显。由于新生儿筛查在我国已逐步推广和普及,筛查出的病人往往能在出生1 个月内,甚至2 周之内得到确诊和治疗,为病儿的健康成长提供了保证。

(2)控制苯丙氨酸摄入:苯丙氨酸是一种必需氨基酸,为生长和体内代谢所必需。PKU 患者的智能障碍是由于体内过量的Phe 及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起,要防止脑损伤,只有减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围,以满足其生长发育的需要。一般应保持血苯丙氨酸浓度在120~360μmol/L 较为理想。过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏,出现嗜睡厌食贫血腹泻,甚至死亡。

(3)调查个体食谱:由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同,故在饮食治疗中,仍应根据患儿具体情况调整食谱。低苯丙氨酸奶方治疗至少持续到12 岁以上。

(4)家长的合作:是成功的关键因素之一。如果家长充分了解治疗原则,饮食控制得比较合理,病儿的智力发育往往正常。

(5)怀孕前女性患者:成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制,直到分娩,以免高苯丙氨酸血症影响胎儿

(6)高危家庭产前诊断:近年来,北京、上海等地都开展了PKU 高危家庭产前诊断,通过直接查找基因突变点结合微卫星遗传多态性分析方法(STR,VNTR),成功地对高危家系实施了产前诊断,取得了良好的社会效益。产前诊断之前必须采集PKU 患儿及其父母静脉血作家系连锁分析,产前诊断于孕9~12 周取绒毛或16~18 周取羊水细胞。由于STR 多态连锁分析不是直接检测基因突变,因此在应用中必须注意临床诊断的准确性,千万不能将非PAH 基因突变的PKU 当成PAH 突变的病例来进行连锁分析。在产前诊断中还必须严防样品污染,尤其是母体细胞污染。

2.治疗方法 病人一经诊断,应停止给予天然饮食。母乳是婴儿最理想的天然食品,对哺乳期病儿在确诊后虽应暂停母乳喂养,但切勿断奶,以便在控制血苯丙氨酸浓度后能及时添加。

(1)低苯丙氨酸奶方治疗:病人需给予低苯丙氨酸奶方治疗,剂量按每公斤体重需要的蛋白质计算,国产低苯丙氨酸奶方华夏2 号的每100g 干粉成分。治疗开始1 周内,每天服此特殊奶方后2h 采血1 次,测定血苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸一般在治疗后4 天左右降至600μmol/L 以下。待血浓度降至理想浓度时,可逐渐少量添加天然饮食,其中首选母乳,因乳中血苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3。较大婴儿及儿童可添加入牛奶、粥、面、蛋等,添加食品应以低蛋白,低苯丙氨酸食物为原则,其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定。每位病人能添加的食物种类与量因人而异,与酶的缺陷严重程度有关。较轻病人的血苯丙氨酸浓度较易控制,而严重缺乏者则不容易增添天然食品。每次添加天然饮食或更换食谱后3 天,需再复查血苯丙氨酸浓度,以维持血浓度在120~240μmol/L,较为理想。

(2)生物蝶呤(biopterin,BH4):用于治疗对低苯丙氨酸饮食无反应的变异型,起初所用生物蝶呤(BH4)剂量为每天2.5mg/kg,由于生物蝶呤(BH4)透过血脑屏障甚少,故多数病儿仍不得不合并应用低苯丙氨酸饮食并辅以左旋多巴每天10~15mg/kg,5-羟色胺每天4mg/kg 及卡比多巴(Carbidopa)(一种脱羧抑制剂)每天1~2mg/kg。Kapatos 等证实用大剂量生物蝶呤(BH4)时,脑组织中可达到有效的治疗浓度,而且鉴于左旋多巴长期使用可导致幻觉运动障碍和精神症状等不良作用,5-羟色胺也可引起硬皮病样病变。因此尝试单用大剂量BH4治疗此型PKU,最大剂量曾高达每天40mg/kg。由于每一病儿对BH4的敏感程度不同,故对每个病例的治疗剂量应根据以下临床指标予以调整:

①神经系统症状消失与否。

血清苯丙氨酸浓度应维持在0.61mmol/L 以下。

③尿中5-羟色胺排出量正常。

单独使用BH4 的优点是不需要价格昂贵的特殊饮食治疗,每天仅需服药1次,且不需使用上述可能引起副作用的各种药物。不足之处是并非对每一例本型PKU 病儿都具有特殊的治疗效果。如Endres 曾报告一例自生后54 天开始用生物蝶呤(BH4)治疗的病儿,经治疗随访2 年余,效果不理想。为何部分BH4 生成不足的病例对此治疗不敏感,机制尚不明确。

14 并发症

喂养困难,智力、运动发育落后,常有湿疹,肌张力增高、腱反射亢进,严重者可有脑性瘫痪,癫痫发作,出现忧郁、多动、自卑、孤僻等。

15 预后及预防

预后:本病为可治性遗传代谢病,早期诊断与治疗,可避免神经系统的不可逆损伤。诊断一旦肯定,应立即给予积极治疗,治疗开始时年龄愈小,效果愈好。

预防:避免亲缘结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿,早期开始治疗,以防止发生智力低下。对于高危家族,可做产前诊断以决定是否作选择性人工流产。对有本病家族史的夫妇必须采用DNA 分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。

16 流行病学

PKU 的发病率有种族和地区的差异。美国约为1∶1.4 万,北爱尔兰约为1∶4400,德国约为1∶7000,日本约为1∶7.84 万。1983 年上海市儿科医学研究所对上海市部分地区31861 名新生儿进行PKU 筛查,发病率为1∶15930。1999 年中华预防医学会新生儿筛查学组收集了各地新生儿筛查数据,发病率为1∶11188。

17 特别提示

避免亲缘结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿,早期开始治疗,以防止发生智力低下。对于高危家族,可做产前诊断以决定是否作选择性人工流产。对有本病家族史的夫妇必须采用DNA 分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。

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