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蛋白酶抑制剂

1 拼音

dàn bái méi yì zhì jì

2 英文参考

protease inhibitor

3 概述

蛋白酶人类免疫缺陷病毒基因编码中的一种特异天冬酰蛋白酶,其作用是将基因和基因表达所产生的蛋白裂解,成为具有活性的病毒结构蛋白和酶,是抑制HIV病毒复制的关键物质。

蛋白酶抑制剂是一种治疗艾滋病的化学同类药物。蛋白酶是人类免疫缺陷病毒基因编码中的一种特异天冬酰蛋白酶,其作用是将基因和基因表达所产生的蛋白裂解,成为具有活性的病毒结构蛋白和酶,是HIV病毒复制过程中起着关键作用的物质。

蛋白酶抑制剂属多肽化合物,为抗HIV药物复合疗法重要组成部分,是90年代中后期新产品,药物合成工艺难度大,也是导致目前抗HIV治疗费用居高不下的主要原因,被称为"必须跨越壁垒"。蛋白酶抑制剂主要有:奈非那韦、沙奎邦韦、茚地那韦、安泼那韦、利托那韦、洛匹那韦及复合制剂。

4 适应

用于治疗HIV-1感染

5 作用特点

是基于肽类的化合物,它们或竞争性抑制蛋白酶活性或作为互补蛋白酶活性点的抑制剂。这类药物能抑制蛋白酶的活性,其主要作用于艾滋病病毒复制的最后阶段,由于蛋白酶被抑制,使之从感染的CD4细胞核中形成DNA不能聚集和释放。

6 作用机制

HIV等逆转录病毒基因编码的前体蛋白需要在蛋白酶作用下裂解为功能性结构蛋白才能装配成完整病毒颗粒。蛋白酶抑制剂可与病毒蛋白酶催化基因结合抑制酶活性,导致蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体。

7 不良反应

Joan Stephenson博士在美国医学会《医学新闻及观点》杂志上发表文章称,美国、加拿大及澳大利亚的研究者发现,一些接受抗HIV治疗的患者在服用蛋白酶抑制剂后出现了脂肪的异常分布

研究者发现,在服用3个月或以上蛋白酶抑制剂后,一部分患者在体重不变的情况下,出现了脂肪组织的异常沉积,其表现为“水牛背”(即颈底部的脂肪组织)、壶状腹或“满月脸”。而另外 一些患者在服用蛋白酶抑制剂后却出现了四肢或脸部的脂肪消耗。上述症状柯兴综合征患者中十分常见。该综合征是由于血清皮质酮异常升高引起的,但在这些患者中没有发现血清皮质酮升高的证据。引起脂肪异常沉积的蛋白酶抑制剂至少有4种:indinavir、nelfinavir、ritonavir和saquinavir。美国国家健康署(NIH)的研究人员通过对10位出现腹围增大的患者进行CT扫描发现,在服用indinavir后,脂肪并不是沉积于皮肤下,而是沉积在腹部脏器周围。蛋白酶抑制剂究竟是如何引起上述症状的原因尚不清楚。一些研究显示蛋白酶抑制剂可能会影响代谢功能,引起甘油三脂血糖的升高、胰岛素抵抗以及糖尿病,但在这些出现脂肪沉积的患者并没有发现这些异常。同样,脂肪沉积在换药后是否是可逆的也尚不清楚。

因此研究者认为,应对这些药物开展长期的临床试验及售后监督,以弄清该合并症的发生率以及可能的治疗方法

8 药物相互作用

本品可与利托那韦结合使用以提高药效,用于治疗用其他抗逆转录病毒疗法治疗无效的HIV。

9 副作用

美国疾病控制和预防中心Hoimberg等报告,使用蛋白酶抑制剂可增加HIV-1 感染者的心肌梗死发病危险,尽管发生率并不高。蛋白酶抑制剂治疗HIV-1感染有效,但可增加高脂血症和高血糖危险,并可导致胰岛素抵抗。因此,有人担心,长期应用蛋白酶抑制剂会增加心肌梗死、心绞痛脑血管意外发病危险。Hoimberg等在1993年1月至2002年1月期间对美国8个城市9个HIV诊所的5672例HIV-1感染患者进行了长期观察(17712.4人年)。病人平均年龄为42.6岁,其中男性占82%。Lancet 20023601747  结果显示,1996年开始应用蛋白酶抑制剂,数年后心肌梗死发病率有所增高(趋势检验,P=0.0125)。在3247例应用蛋白酶抑制剂的患者中,发生心肌梗死19例(1.42/1000人年),而在2425例未用蛋白酶抑制剂的患者中,只发生2例(0.046/1000人年)比值比为7.1,95%CI为1.6~44.3;Cox比例危险模型—校正后危险率比为6.5,95%CI为0.9~47.8 。使用蛋白酶抑制剂种类对心肌梗死发病率无显著影响。共发生15例心绞痛,其中11例用蛋白酶抑制剂(比值比为1.93,95%CI为1.63~5.95)。发生脑血管意外14例,每组7例。研究者认为,蛋白酶抑制剂可增加心肌梗死发病危险,但心肌梗死发病率并不高,并且通常发生在有其他心血管病危险因素的患者中,不要因此而给HIV-1感染患者停用蛋白酶抑制剂。及早戒烟、诊断和治疗高脂血症、改善胰岛素抵抗和降压治疗都可减少蛋白酶抑制剂的这一并发症。

10 未来发展

根据国家卫生部2006年初公布的统计数字显示,截至2005年底,中国约有65万人感染艾滋病,且去年一年新发现艾滋病感染者约6万~8万人,平均每天新发现约200人。迅速扩大的病患者数量意味着迅速扩大的药品市场规模。

面对巨大的市场空间,国内抗艾药物生产企业却显得热情不足。政府对药物采用的招标制度,让企业的利润降到了最低点。为了争夺订单而大幅压价的结果,是企业自主研发能力的降低。

作为一类重要的艾滋病药物,蛋白酶抑制剂市场可谓是一块诱人的大蛋糕。然而尽管国外跨国公司在不断推出更新的蛋白酶抑制剂,并一直在抗艾药市场上领先,但国内市场却应者寥寥,品种也寥寥。现阶段,经国家食品药品监督管理局批准生产的蛋白酶抑制剂仅有3个品种(具体信息见附表)。以全国十六大样本医院的统计数据为例,在2002~2005年间,蛋白酶抑制剂中仅茚地那韦进入了该统计之中,且均由默沙东公司提供。这主要是由于蛋白酶抑制剂在合成工艺方面存在相当的难度,目前国外上市的蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦等在国内都不同程度地存在化合物及制备工艺等方面的知识产权问题,因此,国内厂家暂时还无法仿制。

虽然国内抗艾药物市场在逐渐走向成熟,但在蛋白酶抑制剂领域,我国尚属于起步阶段。尽管今后随着其他蛋白酶抑制剂药物专利的到期,国内企业会争相仿制,品种也会增多,但竞争亦将更加激烈。届时,制药企业不仅要与进口药争市场,还要直面国内企业的竞争。因此,鉴于蛋白酶抑制剂的市场在整个艾滋病药物市场增长的驱动下在相应扩大这一趋势,国内抗艾滋病药生产企业不可对目前已取得的市场地位盲目乐观,应密切关注国际市场上的动态,积极应对最新研发动态和产品的挑战和冲击。

11 相关出处

新编药物学

12 相关药品

甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、硫酸茚地那韦、沙奎那韦

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