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单纯疱疹病毒性角膜炎

目录

1 拼音

dān chún pào zhěn bìng dú xìng jiǎo mó yán

2 英文参考

herpes simplex keratitis

3 概述

单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus,HSV)是自然界广泛存在感染人类的传染性病毒。单纯疱疹病毒感染引起的角膜炎症称为单纯疱疹病毒性角膜炎(Herpes simplex keratitis,HSK)。眼部HSV感染主要由HSV-1引起。HSV-1角膜炎是常见、严重的角膜病,居角膜病发病率和致盲原因的首位。它是由病毒感染、免疫炎症反应参与、损伤角膜及眼表组织结构的复杂性眼病,也是当今危害严重的感染性眼病之一。我国目前尚无精确的统计,美国约有50万患者。此病的特点是多类型、易复发、发病与被感染的HSV株以及机体的免疫状态有关。由于抗生素皮质类固醇的广泛应用,其发病率有上升趋势。往往因反复发作而严重危害视功能,临床尚无有效控制复发的药物,因而成为一种世界性的重要致盲原因。

4 疾病名称

单纯疱疹病毒性角膜炎

5 英文名称

herpes simplex keratitis

6 缩写

HSK

7 单纯疱疹病毒性角膜炎的别名

单纯疱疹性角膜炎

8 分类

眼科 > 角膜病 > 感染性角膜病 > 病毒性角膜炎

9 ICD

H16.1

10 流行病学

新生儿6个月以内由于体内存在来自母体抗体,很少发生感染,6个月~5岁儿童多为原发感染,5岁以后多为复发感染。

原发感染主要通过直接接触途径如口唇接触、唾液飞沫等。原发感染中只有1%~6%的人有症状,多为低烧、乏力。少数有免疫缺陷者,感染可扩散至全身甚至危及生命。6个月以内的婴儿血液中抗体滴度较高,因而6个月内少见HSV感染。原发感染的潜伏期为3~9天,多为局限性的,很少引起严重并发症。但在部分病人出现潜伏期逆转,病毒复制沿着三叉神经轴索到达靶器官,引起复发感染。

复发是HSV感染的主要特征。有人对141例HSV角膜炎患者的流行病学研究发现,80%为40岁以上的男性,其中有1次以上复发的病人占65例,34%的病人每年有1次或1次以上的复发,68%的病人2年内有1次以上的复发。在57例复发病人中有27例发生在冬季,11月至2月占46%,推测可能与上呼吸道感染有关。HSV无季节发病倾向。流行病学调查10万人中有149人患有眼部疱疹,54%为睑缘炎结膜炎,63%为上皮型角膜炎,6%为基质炎,4%为虹膜炎。在初次感染后,1年内复发率为9.6%,2年内为2.9%,10年内积累的复发率为49.5%。复发的次数越多,复发的频率越大。在第2次复发后,则第3次复发发生在1年内为22.6%,10年以内为71.6%。在第3次复发以后1年的复发率为27.3%。初次感染后,发生第1次复发的时间平均为3年,若复发次数愈多,复发间隔时间愈短。

生殖器及口唇部位的疱疹感染较眼部感染更易复发。研究显示生殖器HSV感染的1年内复发率为89%,口唇HSV感染的复发率为42%,而眼部5年的复发率为40%。由于病例数目统计来源及地区差异,各家统计略有不同。目前的研究也未证实复发与年龄及性别相关

11 病因

疱疹病毒包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱带状疱疹病毒、EB病毒巨细胞病毒。单纯疱疹病毒的结构复杂,其中心是1个由双链DNA和病毒染色质磷蛋白所组成的核,核被直径100nm的20面体核壳所包围,核壳被糖蛋白、碳水化合物及脂质所构成的包膜包绕。包膜的所有蛋白质由病毒自身合成或者由宿主的蛋白质转化而来,脂质则主要来自于宿主细胞核膜的磷酸脂质。包膜包绕后的病毒直径约为180nm。成熟的病毒颗粒含有70%的蛋白质、22%的脂质、7%的核酸、2%的碳水化合物。

根据病毒特异性抗原的不同,可以将HSV分为两大类型:Ⅰ型病毒和Ⅱ型病毒。Ⅰ型病毒通常引起腰以上部位的感染,而Ⅱ型病毒引起腰以下部位的感染。但这并不是绝对的。HSV分为两个血清型:Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型的感染部位是头颈部,大多数眼部疱疹感染是由此型病毒引起;Ⅱ型的感染部位是生殖器,偶或也引起眼部感染。人是HSV惟一的自然宿主。单孢病毒对人的传染性很强,人群中的绝大多数均被它感染过,血清抗体阳性率约为90%,用分子生物学方法在55%~94%的人三叉神经节可发现病毒的潜伏。Ⅰ型的常见传播途径是带毒成人亲吻子女或与子女密切接触,青少年或成人间的接吻,偶可因性交而致生殖器感染。Ⅱ型则以性接触为主,同样也可因性交而致眼部感染,新生儿可经产道感染。新生儿的Ⅱ型感染除累及眼部还可波及皮肤、血液、内脏中枢神经系统,并可致命。两型病毒感染的潜伏期相似,为2~12天,通常为3~9天。

12 病机

20岁以上的成年人中,血清抗体阳性率达90%,而出现临床临床者只占1~10%。原发感染是指病毒第1次侵犯人体,仅见于对本病无免疫力的儿童,多为6个月~5岁的小儿。在此之后,病毒终身潜伏在三叉神经节(trigeminal ganglion,TG)的感觉神经原内,在一些非特异刺激感冒发热疟疾、感情刺激、月经、日晒、应用皮质类固醇、退翳治疗及外伤等)下诱发。

近年的研究发现,当角膜病变静止后,单纯疱疹病毒既可潜伏在三叉神经节的感觉神经原内,也可潜伏在角膜内。HSK复发的详细机制尚不清楚。复发时,HSV可能来源于潜伏在神经节细胞内的病毒再活化,通过轴浆运输到达角膜,或是潜伏在角膜内的病毒再活化。

HSK的发生、复发以及疾病在临床的表现类型主要与感染机体的HSV株有关,同时与机体的免疫状态也有一定的关系,因而HSK的复发常与机体的免疫功能状态发生变化有关。

浅层型的发病是HSV直接感染角膜上皮细胞,在细胞内增殖导致细胞变性坏死,脱落形成上皮缺损,形成典型的树枝状角膜炎(dendritic keratitis),如进一步扩大加深,则可形成地图状角膜炎(geographic keratitis)。

深层型的发病并非病毒的持续增殖,而主要是一种宿主对单孢病毒抗原的免疫反应,是以细胞免疫为主的迟发性超敏反应。HSV由上皮或内皮进入角膜实质后,炎症细胞、抗原抗体复合物或角膜实质内不断复制的病毒,致胶原板层溶解,产生不同类型的深层炎症,主要有免疫型和基质坏死性角膜炎。

12.1 发病情况

按照Nesbarn和Green等的意见本病的发病情况大致如下:

1.显性隐性感染 HSV从泪液中扩散至角膜、结膜、眼深部组织及附属器。

2.神经潜伏感染 HSV从三叉神经末梢沿神经索行至三叉神经节细胞核内,并在此潜伏。病毒从周围组织中消失。

3.神经元内HSV的活化 在各种挑拨动因的作用下,破坏了病人全身稳定状态,处于潜伏感染过程的病毒发生活化,并沿神经轴索回到周围组织。

4.在周围组织繁殖 病毒在周围组织内繁殖,并扩散到泪液中。

5.角膜炎复发。

6.再次潜伏于神经元。

12.2 复发机理

关于其复发机理还不十分清楚,除了和HSV本身的因素(型和株)及潜伏感染有关外,宿主方面至少还和下列因素有关。

12.2.1 细胞免疫

近来较多的资料表明,基质型患者在复发过程中,体液免疫似乎不起什么作用,因为全身体液滴度IgMIgG无明显改变;而细胞免疫却低于正常水平。Easty报道基质型患者的淋巴细胞转化试验明显低于上皮型患者和正常人群。Centifan报道复发患者的白细胞移动抑制试验也较正常人群低下。加藤富子(1979)采用五种非特异性抗原作皮下注射,观察迟发性皮内反应来判断细胞免疫状态,结果三种以上抗原阳性者,正常人群为98%,基质型患者为71%,二者有显著差异。此外,临床上还常见到长期应用皮质激素免疫抑制剂的患者或淋巴细胞白血病多发性骨髓瘤患者容易发生严重的HSV性角膜炎,从另一个侧面证实细胞免疫功能低下,是导致本病复发的一个主要因素。

12.2.2 组织相容性抗原(HLA

最近研究表明本病与HLA抗原存在症一定的关系。Zimmermann等发现复发患者的群体中HLA-B4的出现频率较正常人显著升高。是孤寡国际疱讨论会指出基质型的群体中DRW3出现率为48%,而对照群体为24%,二者有显著差异。Foster的报道指出频率复发的患者HLA-A3显著增多,B8、B27轻度增多,而非复发者80%为HLA-A2。因此认为A3、B8、B27可能是一病复发的一个因素,而A2是抵抗复发的因素。总之关于这方面的研究还仅仅是开始,病例尚少,有待进一步证明。

12.2.3 特应性

特应性是一种与家族血统及反应素(主要是IgE)有关的变态反应。Blndi、Michel、Denis等的统计表明患者中37%具有特应性,而正常人仅有10~15%具有特应性,两者有显著差异。患者采用屋尖、壁虱等提取物进行脱敏疗法,经过1~5年观察,结果临床症状和复发均有所减轻。

13 单纯疱疹病毒性角膜炎的临床表现

单纯疱疹病毒性角膜炎临床表现复杂,除了典型的树枝、地图及盘状角膜病灶形态外,还有一些不典型的临床改变,因此给诊断和治疗带来很大困难。各型不仅具有独特的临床特征,而其发病机理及治疗原则也不尽相同,染色各型之间是可以相互转化的。决定这种转化的因素非常复杂,除了与HSV的型和毒株及宿主的免疫功能(主要是细胞免疫)有关外,还与治疗方法有关(特别是皮质固醇的应用)。

13.1 原发感染

HSK的原发感染主要表现为角膜上皮型,常有全身发热和耳前淋巴结肿痛。眼部主要表现为滤泡性或假膜性结膜炎,眼睑皮肤的水疱脓疱,点状或树枝状角膜炎,其特点为树枝短、出现晚、存在时间短(1~3天),偶也可导致盘状角膜炎。

13.2 复发感染

根据炎症的部位可分为浅层型和深层型。浅层型包括点状、树枝状、地图状及边缘性角膜炎;深层型包括角膜基质炎及角膜内皮炎。复发感染的特点是不侵犯全身,无全身症状。

13.2.1 (1)点状、树枝状和地图状角膜炎

在诱因之后的数天内,眼部出现刺激症状,根据病变的部位可影响视力或对视力影响较少。角膜上皮层出现灰白色、近乎透明、稍隆起的针尖样小疱,可表现为点状或排列成行或聚集成簇,是为角膜疱疹。此期为时甚短,一般仅数小时至数十小时,因此常被忽略,有些患者在就诊时已改变。有时误诊为“结膜炎”。如及时发现和处理,痊愈后几乎不留痕迹。排列成行的疱疹,不久即扩大融合,中央上皮脱落,形成条状溃疡,并伸出分枝,末端每有分叉,形成典型的树枝状溃疡。在溃疡的边缘,水肿的角膜上皮细胞内有活的病毒存在。炎症继续发展,亦可形成边缘蜿蜒迂曲的地图样或星芒状溃疡。有时溃疡可有多个,排列成岛屿状。但不论形态如何,一般只作面的扩展,位于浅层。荧光素染色可清楚看到角膜溃疡上皮缺损处染成深绿色,而周围则被淡绿色渗透边缘所包围,说明这部分的上皮存在水肿、疏松现象,是为本病的特征。角膜感觉减退是疱疹性角膜炎的一个典型体征。感觉减退的分布取决于角膜病损的范围、病程和严重程度。病变部的角膜感觉常减低或消失,但其周围角膜的敏感性却相对增加,故主觉上有显著疼痛、摩擦感和流泪等刺激症状。多数浅层溃疡病例经积极治疗后,可在1~2周内愈合,但浅层实质的浸润需历时数周及至数月才能吸收,留下极薄的云翳,一般对影响视力较小。

树枝状或地图状溃疡愈合后,有时可见不透明的上皮细胞呈线条样或分枝状堆积。这种假树枝是在愈合过程中,更多的上皮细胞先后从不同方向向病损区伸延并最终汇合的结果,此处的角膜上皮轻度隆起,但荧光素染色一般为阴性。随着时间推移,假树枝可变光滑并消失。不要误认为感染而继续应用抗病毒药物,因为药物的毒性可使之加重。事实上,长期抗病毒药物的应用本身就可产生假树枝和角膜炎。

少数未经控制的病例,病变可继续向深部发展,导致角膜实质层发生混浊。混浊主要是角膜实质的水肿和浸润,一般从溃疡底部开始,逐渐向深部蔓延,直至后弹力层。其色灰白,半透明,有时略带灰黄色调。由于水肿和细胞浸润,角膜可明显增厚。后弹力层及内皮层可肿胀粗糙或出现条状皱纹。常伴有虹膜炎反应,由于角膜、房水混浊和KP,常不能满意观察到。少数病例尚伴有前房积脓,此时瞳孔必须充分散大,防止后粘连。溃疡波及深部的病例,虽经积极治疗,溃疡愈合仍需2~4周时间。至于实质水肿及浸润的吸收,可长达数月。角膜长期处于炎症状态,可逐渐变薄,甚至溃疡穿孔。在溃疡阶段,极少数病例尚可继发细菌真菌感染,应该引起注意

由HSV感染引起的边缘上皮性角膜炎(marginal epithelial keratitis)的溃疡灶与树枝状角膜溃疡相似,只是病灶位于角膜边缘,表现为相应处角膜缘充血,角膜基质浸润,并可有新生血管形成。病人的症状较重且对治疗的反应不理想

13.2.2 (2)神经营养性角膜炎

神经营养性角膜炎可能由感染病毒或免疫反应引起,此种类型患者常伴有角膜的神经功能障碍或泪膜异常,一般不是病毒感染的活动期。有些患者表现为无菌性溃疡(indolent ulcer)。病灶可局限于角膜上皮表面及基质浅层,也可向基质深层发展。溃疡一般呈圆形,有光滑的卷边,长时间变化不大。处理不正确可能会引起角膜穿孔。它的形成是多因素的,包括基底膜损伤、基质内活动性炎症、泪液功能紊乱及神经营养的影响。抗病毒药物的毒性作用常是此种溃疡持续存在的原因。无菌性溃疡难以愈合,它的治疗首先是保护角膜上皮,最简单的方法是包扎患眼(或用治疗性软镜),停用所有药物,包括含有毒性防腐剂的各种人工泪液。必要时需要手术治疗。

13.2.3 (3)角膜基质炎

角膜基质炎虽然只占HSK初发病例的2%,但占复发病例的20%~48%。角膜基质可被多种因素影响,角膜上皮及内皮的病毒感染均会影响到角膜基质,引起角膜基质的水肿。对由于角膜上皮及内皮引起的角膜基质改变,其治疗主要是针对角膜上皮及内皮。角膜基质炎在临床的表现主要有两种类型,一种是由于病毒的直接感染引起的基质坏死性角膜炎(necrotizing interstitial keratitis),另一种主要为基质内的免疫反应(有些患者可能合并病毒的作用)引起的免疫性角膜基质炎(immune stromal keratitis)。

基质坏死性角膜炎常见于那些先前多次复发的树枝状角膜炎以及正在局部应用皮质类固醇治疗的盘状角膜炎。角膜表现为严重的基质炎症,伴有炎性细胞浸润、坏死、新生血管、瘢痕,偶尔变薄和穿孔。同时发生虹膜睫状体炎,偶尔出现继发性青光眼。它的自然病程是2~12个月,病情重,目前尚无有效治疗方案,预后极差。

免疫性角膜基质炎的临床表现多种多样,主要表现为角膜基质的浸润及水肿,一般角膜上皮完整,可伴有免疫环,免疫环是抗原抗体复合物的沉积,对于反复复发病例会出现新生血管。由于一些病例的角膜基质病变表现为圆盘形,所以许多作者将此型称为盘状角膜炎(disciform keratitis)。根据其病理生理机制,盘状角膜炎主要是由于角膜内皮的病变导致的角膜基质水肿。

13.2.4 (4)角膜内皮炎

角膜内皮炎(endothelitis)主要表现为视力下降、畏光、疼痛,检查可见结膜充血、角膜后KP、角膜基质及上皮水肿及虹膜炎,角膜内皮炎患者一般不伴有角膜基质的浸润,此是与角膜基质炎相鉴别的重要体征。同时此类患者也很少有角膜新生血管形成,只有病程较长、反复发作的患者才会出现角膜的新生血管。根据角膜后KP的分布及角膜基质、上皮水肿的形态可将角膜内皮炎分为盘状、弥散形及线形3种类型。

盘状角膜炎:盘状角膜炎绝大多数是由HSV的直接侵犯和局部的免疫反应所引起,也可见于带状疱疹、水痘、牛痘流行性腮腺炎或化学损伤性角膜炎。患者大多以往有过复发的病史,初次发作者较少。充血及刺激一般较溃疡型为轻,甚至可以毫无症状。患者就诊时常主诉视力模糊,眼部略有发胀感。

盘状角膜炎是位于角膜中央或近中央处的圆形水肿,直径为5~8mm,通常以6~7mm者居多。灰白色,略带半透明,中央部位较淡,而边缘处较浓密,犹如“钱币”状。偶尔也可见到免疫环(immune or Wessely ring),是由中性粒细胞环绕盘状水肿的边缘形成。裂隙灯检查水肿以角膜实质深层为主,角膜增厚可达角膜厚度的1/4乃至1倍以上,伴有后弹力层皱褶及内皮粗糙增厚现象。大小不等的KP黏附于角膜内皮,少数病例尚有房水混浊或前房积脓。角膜上皮一般正常,荧光素不着色。但有些炎症严重的病例,角膜上皮呈现毛玻璃样水肿。滴荧光素后在裂隙灯下呈现细点状着色。除盘状混浊外,也可表现为肾形、弥漫性、局限性、环形、马蹄形等。形状虽有不同,但病理改变基本一致。

盘状角膜炎病程较长,通常为2~6个月。在炎症阶段,视力高度减退,但通过合理的使用抗病毒类药物与激素类药物,水肿大部分可以吸收,留下较淡的瘢痕,多数病例仍能保持有效视力。另一种情况是在盘状角膜混浊的基础上,角膜表面可以出现树枝状或地图状溃疡,与深部炎症同时存在。有时尚可并发单孢性葡萄膜炎,出现继发性青光眼。长期炎症的存在,又可促使新生血管长入。

弥散形及线形角膜炎的临床表现与盘状角膜炎基本相同,只是角膜后KP呈弥散分布或呈线形分布。

总之,HSK的危害性在于炎症的反复发作和长期不愈。造成角膜细胞的严重破坏,最后为瘢痕组织所替代。大量的新生血管也是影响视力的主要因素。不恰当使用激素亦是促使病情恶化的另一原因。

14 单纯疱疹病毒性角膜炎的并发症

局限性大泡性角膜病变,虹膜睫状体炎及继发性青光眼、继发细菌或真菌感染等。

15 实验室检查

15.1 血清学诊断

血清学检查作为回顾性诊断,虽可用于临床,但因病毒抗原具有多种不同的抗原决定簇,致使血清中多种抗体混合存在,检测时非特异性增强,常易存在假阳性结果。且中和抗体及补体结合试验,往往不适合复发病例,因90%的成年人血清中均有一定水平的抗HSV抗体。即使在复发感染阶段,其抗体水平也未必升高,故实用意义不大。

15.2 检测包涵体及多核巨细胞

病灶刮片和组织切片用普通染色法检测嗜酸性核内包涵体和多核巨细胞。如阳性则对临床诊断有很大支持。此法仅能证实病毒感染而不能区分是否HSV感染。电镜技术虽然可以更好地看到病毒颗粒的存在,但其取材繁琐,对病毒颗粒浓度要求高,常需106~107颗粒/ml,而且电镜设备昂贵,需一定经验、特殊培养的人员,诊断价值较低,不宜广泛采用。

15.3 病毒培养

刮取角膜溃疡边缘组织,进行小白鼠接种或鸡胚囊膜培养或组织培养,不但可分离出病毒,而且还可鉴定出病毒类型。但病毒培养并非易事,且仅适用于上皮型HSK,对于基质型、内皮型HSK都很难培养出病毒。

①小鼠脑内接种  最常用:最敏感。小白鼠在2~3天内患疱疹性脑炎死亡。

②鸡胚绒毛尿囊膜接种、Hela、VERO、FL、Hepz等各种传代细胞培养,均适于疱疹病毒繁殖,24~48小时发生细胞病变,出现明显的肿胀圆细胞灶。

刮取物接种兔角膜,有一定诊断价值,但经济代价较高。

15.4 免疫技术

(1)免疫荧光法:又称荧光素抗体抗体法,是一种抗原抗体结合反应与形态学相结合的方法。即把抗体标记上荧光素,使与相应的抗原相结合,然后荧光显微镜下观察显示荧光的抗原-抗体复合物。此法能快速地将组织或细胞内的病原体或其他抗原成分加以鉴别和定位。

(2)免疫酶染色法(immunoenzymatic staining):其基本原理和过程与免疫荧光法基本相似,不同之处是用酶来标记抗体球蛋白。常用的是辣根过氧化物酶,分子量40000Da,为一种酶蛋白,与底物发生组织化学反应后,可产生有颜色的沉淀物质。由于其是电子致密物质,用其代替荧光素来标记抗体球蛋白,不仅能在普通光学显微镜下观察,也可用电子显微镜进行分子水平的观察。此法简单,从刮片到观察结果仅需3h左右,普通光学显微镜即可检测,因此具有迅速、简便易行的优点。

(3)放射免疫测定法:是一发展迅速的免疫学检查方法,又称核素标记法。其原理是用放射性核素(如125I或131I)标记抗体(或抗原),再使抗体抗原相结合,以达检测抗原(或抗体)的目的。

15.5 聚合酶链反应PCR

是一种在体外将特异性DNA序列进行高效扩增的方法。应用PCR法检测生物标本中病毒的特点有:

(1)可以从极少拷贝数的病毒DNA序列扩增需要的片段,从而大大提高检测的灵敏度

(2)整合入细胞内的病毒基因,往往处于潜伏期,它并不表达,因此不能用免疫方法查到,但PCR可以使这一基因片段中的特定部分扩增到易于检测的程度。

PCR技术具有特异性强、灵敏度高、自动化操作等优点,因此在临床疾病的病因诊断方面显示出极大的优势,对HSK检测HSV DNA有良好的应用前景。

15.6 免疫组织化学检查

使用HSV-1的单克隆抗体诊断药盒,进行包括免疫荧光染色和酶免疫测定,能在少于4h内对上皮刮片作病原学快速诊断,结果极为可靠。

16 诊断

目前HSK的诊断多依靠病史和角膜病变的形态做临床诊断,反复发作史是重要的诊断依据。实验室诊断不是必需的临床诊断条件。

16.1 原发感染的诊断依据

多发生于幼儿时期,成人较少见。出现眼部症状者仅占1%左右。主要表现为疱疹性水泡,急性滤泡性结膜炎及点状角膜炎。愈后不留疤痕,偶见树枝状角膜炎。其诊断主要依靠血清学检查。

16.2 复发感染的诊断依据

①典型的角膜病灶形态(树枝、地图及盘状)。

②多次复发的病史。

③病程缓慢,抗生素治疗无效,皮质激素使病情恶化。

④角膜感觉迟钝或消失。

口角、眼睑、鼻翼部出现皮肤疱疹。

⑥特定的复发诱因。

17 鉴别诊断

树枝状角膜炎是HSK所具有的特征性改变,一经发现即可确定诊断。但临床需与下列假性树枝状角膜炎(pseudodendritic keratitis)相鉴别。

17.1 水痘-带状疱疹病毒所引起的假性树枝状角膜炎

病灶细小,分叉或末端无结节样膨大。

17.2 棘阿米巴引起的假性树枝状角膜炎

睫状充血及眼疼较剧,由角膜中央沿神经分布向角膜周边部呈放射状细胞浸润,称为放射状角膜神经炎(radial keratoneuritis)。

17.3 复发性角膜糜烂

具有复发倾向,早晨起床时发生,眼病加重,下午和晚上缓解,病灶周围无灰白色隆起的上皮浸润缘。

17.4 配戴角膜接触镜所引起的假性树枝状角膜炎

双眼发生,上皮缺损病灶多位于角膜周边部镜片缘与角膜交叉接触的部位。

18 单纯疱疹病毒性角膜炎的治疗

不同的病变阶段,采用不同的治疗方法。在角膜疱疹或浅层炎症早期阶段,应迅速控制炎症,防止病变扩展到实质深层,深层炎症可用抗病毒药物联合激素。对单纯依靠药物和保守疗法难以奏效者,可据病情选用不同的手术治疗方法。

18.1 药物

18.1.1 抗病毒药物

目前对HSK的治疗主要还是以抗病毒药物为主,常用的有:

18.1.1.1 碘苷

又名疱疹净(idoxuridine,简称IDU。国产商品名“疱疹净”)。仅抑制DNA病毒,对RNA病毒无作用。1962年首先应用于临床,只对浅层病变有效。该药毒性大、渗透性差,易产生耐药性,主要适用于初次发作病例。近年来新的抗病毒药物的出现使此药的应用减少。对多次复发病例,选用效果更好的药物为宜。眼药水为0.1%,眼膏0.5%。

自Kautman(1962)首先使用碘苷治疗本病获得满意疗效以来,国内外已有较多的报道,对其疗效评价可概括如下:①碘苷对上皮型树枝状角膜炎90%有效,10%无反应或复发。②平均治愈时间为6~8天,治愈后1~2周原病灶处上皮下残留一层薄而暂时的“毛玻璃样幻影”。③单独使用对单纯型盘状角膜炎效果差,联合皮质激素使用有效。但如有皮损伤则不应使用皮质激素。④对变性疱疹、深部溃疡、基质坏死性角膜炎及角膜葡萄膜炎无论是单独或与皮质激素联合应用均无效。

碘苷的主要缺点有:①容易产生耐药性(约有16~32%耐药),临床使用若超过10天无效,即应考虑改换其它药物。②溶解度及角膜透性差。故需用0.1%溶液频繁点眼才能使组织达到有效浓度(50~100微克/毫升);目前推荐的方法是白天每小时点眼一次,睡前加0.1%眼膏一次或0.1眼膏每天5次点眼。③局部滴用对眼组织有一定毒性,表现为眼睑过敏反应,上皮性点状角膜炎、急性滤泡性结膜炎、上睑下垂泪点狭窄。④在组织内不稳定,迅即脱卤化基而失效,并能抑制角膜多种酶的活性及蛋白合成,影响角膜上皮修复及延迟溃疡愈合。⑤0.1%溶液点眼可引起孕兔产生畸胎,人类虽尚未见有报告,值得警惕。

18.1.1.2 氟尿苷

又名三氟胸腺嘧啶核苷(trifluridine,F3T),抗病毒作用比阿糖胞苷及碘苷强,可用于治疗浅层及深层HSK,眼内通透性好,全身应用毒性较大,仅局部应用,1%氟苷局部应用可引起角膜上皮病变。

18.1.1.3 阿糖腺苷(adenine arabinoside,简称Ara-A)

Ara-A是一种抗癌药物,其后发现有广谱抗DNA病毒作用。能有效地拮抗HSV、水痘病毒、巨细胞病毒、牛痘病毒、腺病毒等。它的代谢物三磷酸盐阻断3~3.3%Ara-A眼膏每天5次点眼治疗浅层HSV角膜炎、疗效与0.5%IDU眼膏每天5次点眼相当。Abel报告静脉滴注(20毫克/公斤/日)对合并色素膜炎的基质型病例505有效。

综合国外文献,对其疗效评价有:①对碘苷耐药的无效病例,地碘苷过敏或因霉性不能耐受者,应用Ara-A可能有效。反这亦然。②局部应用毒性低,免疫抑制作用少。③因使用皮质炎固醇加重的病例,碘苷治疗无效,改用Ara-A仍然有效。④对深层基质型和角膜葡萄膜炎病例,静洋(20毫克/公斤/日)有效,疗程1~3个月。Ara-A的缺点主要是溶解度低(最大溶解度0.5毫克/毫升)。局部仅能配成眼膏或混悬剂应用。全身注射用药液体负荷量大,混悬液作肌注或结膜下注射、刺激性大,易产生肉芽肿,口服无效。因此,临床应用受到很大限制。

18.1.1.4 三氟胸腺嘧啶核苷(trifluorothymidine,简称F3T)

三氟胸腺嘧啶核苷是一种新的抗病毒药物,其结构与作用机理与碘苷近似。不但对浅层病例前效,对深层及角膜葡萄膜炎病例也有一定效果。Wellings与Pavan-Langston报道采用F3T治疗浅层病例疗效优于碘苷。Jones报道治疗地图状角膜溃疡疗效优于Ara-A,被认为是目前治疗本病最好的药物。

目前对该药的评价是:①溶液治疗浅层病例与0.1%碘苷溶液和3%Ara-A眼膏相比,具有疗效快、治愈率高的优点。②局部点眼无角膜毒性、局部过敏等不良反应。③对碘苷耐药或无效的病例仍然有效。④溶解度大,角膜透过性好,是目前治疗深层及角膜葡萄膜炎最有希望的局部用药之一。

18.1.1.5 阿昔洛韦

又名无环鸟苷(acyclovir,ACV),为比较有效的选择性抗病毒药物,特别是对于疱疹病毒有明显的抑制作用。1979年起应用于临床,不但疗效好,且副作用小。常用剂型为3%眼膏和0.1%阿昔洛韦眼水。口服ACV是近年来研究较多的一种治疗方法,此方法不仅具有治疗HSK的作用,同时具有预防HSK复发的作用。一些作者在HSK患者行角膜移植手术后采用口服ACV一年以预防HSK的复发。对于基质型HSK,长时间口服ACV也能预防其复发。

18.1.1.6 丙氧鸟鸟苷

丙氧鸟鸟苷又名更昔洛韦(ganciclor,GCV),对HSV的抑制作用与ACV相当,对于HSK具有较好的疗效,且对多种抗HSV药物产生耐药性病例也有治疗效果。眼药水的浓度是0.1%~3%。

18.1.1.7 环胞苷(cyclocytidine,简称CC

环胞苷属胞嘧啶类抗代谢药物。环胞苷进入体内转变为阿糖胞苷才起作用。我所1972年最早发现其细胞培养管内有良好抑制HSV作用。随后经临床观察采用         0.05%溶液和眼膏治疗各型病例217例,取得较好效果。其中浅层型58例,与碘苷治疗组无明显区别,深层型159例明显优于碘苷治疗组。本剂与碘苷相比具有溶解度高、毒性小、渗透性好、在组织中能低抗脱氨酶的分离、疗效稳定等优点,是目前国内应用最广泛的抗病毒药物之一。虽然临床上也遇到耐药无效的情况,但其中一些病例增加点眼次数或采用结膜下注射(1~5毫克/0.1~0.5毫升/日)而趋于好转治愈,这和我所在实验室所见耐CC毒株在加大药物浓度时仍能产生显著换毒作用的结果相符。

18.1.1.8 无环鸟苷(acycloguanosine,简称ACG)

ACG系英美最新共同研究制成的含嘌呤核的抗病毒药物。组织培养中证明对HSV(Ⅰ、Ⅱ型)具有明显的抑制作用,此外对带状疱疹、EB病毒和巨细胞病毒均有抑制作用,对腺病毒、牛痘病毒无效。其对HSV的作用强于其它抗病毒制剂,约为CC的2倍,IDU的10倍,Ara-A的160倍,F3T的15倍。其作用机理还不十分清楚,但据初步研究可概述如下:ACG作用被HSV感染的细胞后,被病毒特异性胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化,变成一磷酸ACG,更进一步变为三磷酸ACG,从而被坏病DNA多聚酶,抑制病毒复制,它对病毒DNA多聚酶抑制作用很强,约为对正常细胞DNA多聚酶的10~30倍,故是一种能选择性地抑制病毒DNA的合成,而毒性又小的抗病毒药物。

自Tones等首次报道用3%ACG眼膏治疗24例树枝状角膜炎取得显著疗效以来,Wilhelmus、日隈等(1981年)相继也有报道,他们采用3%ACG眼膏治疗树枝状角膜炎,不但疗效卓著,平均治愈天数短,而且停药后复发率也较其它抗病毒药物低。孙秉基等(1983年)采用不同浓度,不同剂型的ACG治疗71例各型病例,其中浅层型42例,即使采用低浓度的眼液(0.1%)其疗效也与IDU、CC相仿,并认为通过增加药物的浓度或到目前为止,ACG治疗本病的结果令人鼓舞的,这具有对感染细胞高度的选择性,对角膜无明显毒性,停药后复发率低,和与其它抗病毒药物无交叉耐药现象优点,为临床治疗本病提供了一种高效、低毒、既能局部使用又能全身应用的新药物。

18.1.1.9 利巴韦林

又名病毒唑(virazole,ribavirin),为广谱抗病毒药,疗效较好,且对正常细胞毒性颇低。眼水为0.1%及0.5%,眼膏为0.5%。

18.1.1.10 吗啉胍(moroxydinum,ABOB)

多数眼科医生认为疗效不佳。

18.1.2 肾上腺皮质激素

因它有抑制角膜免疫反应和抗炎作用,常用于HSK的治疗,但应掌握如下原则:

①感染上皮性角膜炎(此型包括点状泡状角膜病变、树枝状角膜炎、地图状角膜炎及边缘性角膜炎)及神经营养性角膜炎禁用皮质激素:因其能激活病毒和胶原酶活性,促进病毒繁殖,使病变向深层发展。它还能抑制上皮再生,甚至造成溃疡穿孔。

②角膜基质炎包括坏死性或免疫性角膜基质炎:对于坏死性角膜基质炎应根据情况选择是否应用激素,如伴有免疫反应者可应用激素,但以病毒感染引起者不应使用激素,如对此类患者使用激素可能会引起病情恶化。对于因免疫反应而导致的免疫性角膜基质炎患者,局部应用激素有治疗的意义。角膜内皮炎包括盘状、弥散或线状角膜内皮炎,此种类型HSK与免疫功能异常明确相关,可应用激素。但应用激素时应同时应用抗病毒药物。应用激素次数应根据病情的严重程度而确定。在发病的早期,抗病毒药及激素局部应用为4~5次/d。当病情控制后,通常为7~10天,再将抗病毒药及激素用药的次数改为3次/d,用1周后改为2次,再1周后改为1~2次维持约3个月。应用皮质激素期间,最好1~2天用荧光素着色1次,如有溃疡出现,立即停用,按溃疡处理。当炎症完全消退后,抗病毒药物和皮质激素的次数需逐步减少,最后完全停用。过量的使用抗病毒药,不但无助于预防炎症的复发,而且会产生耐药性,影响复发时用药的疗效,同时抗病毒药物还会对眼表产生毒性;过量的使用激素也会导致眼表上皮细胞的毒性,有时会出现浅层HSK。

局部应用的皮质激素有:1%地塞米松眼水、眼膏,均可2~4次/d。

18.1.2.1 皮质类固醇对本病的有害作用

①损害机体的免疫机制

⒈抑制B淋巴细胞从区域淋巴结释放到靶器官,抑制或阻断小或中淋巴细胞内RNA和NDA或蛋白的合成,使抗体形成减少。⒉抑制巨噬细胞的吞噬功能,使巨噬细胞对HSV抗原的处理能力减弱,HSV能继续繁殖。⒊毒害未成熟的T淋巴并封闭成熟T淋巴再循环,使血液中成熟T淋巴细胞大为减少,造成对HSV角膜炎治疗具有决定意义的细胞免疫更大损害,解除了各种淋巴因子(包括巨噬噬细胞抑制因子、淋巴毒、干扰素等)对细胞内外病毒的坆击能力,使HSV得以扩散繁殖,加重病情。⒋因局部免疫机制销蚀可引起真菌或细菌的双重感染。

②损害角膜组织

⒈局部点眼可使角膜胶原酶的活性增强4~5倍,故加快基质溶解,促使溃疡向纵深扩大。⒉抑制角膜基质中纤维母细胞的再生,抑制胶原纤维及粘多糖的合成,因而妨碍溃疡的修复。⒊长期局部应用还会成瘾。角膜浅层损害后,基质性角膜炎、葡萄膜炎发生机会增多,甚至引起角膜软化和穿孔。

18.1.2.2 皮质类固醇对本病的有利作用

①由于抑制了组织胺和毒性溶液酶的释放,因而减轻一系列炎症反应及组织损害,也减少了角膜疤痕形成和血管新生,为角膜透明度的恢复创造有利条件。②由于抑制了基质层的抗原体反应,减轻基质水肿与浸润,使基质炎症反应过程明显萎缩

由此可见,皮质类固醇对本病具有明显的两面性,其应用必须严格坚持下述原则。

1)有上皮损害或溃疡的病例禁用。

2)诊断不清的角膜疾病暂时不用

3)必须同时配合抗病毒药物应用。

4)以能控制炎症的最低浓度、最少滴眼次数为原则。

5)治疗中不能骤然停药而是在炎症控制后逐渐减量。

6)要随时警惕因局部免疫机制销蚀引起的真菌或细菌的双重感染,酌情配合适当的抗生素及抗霉菌药物点眼。

18.1.3 免疫调节药

利用它可以试图调节机体的免疫功能或增强抵抗力,可用于治疗HSK。常用药物有左旋咪唑、干扰素、转移因子等。应用免疫促进剂治疗本病,是近几年逐步发展起来的一种新的治疗方法,目前尚处于试用阶段。文献报道应用的药物左旋咪唑、担子菌类多糖、干扰素及其诱生剂等。

18.1.3.1 左旋咪唑(levamisole)

左旋咪唑是四咪唑(tetramisole)的左旋光学异构体,系一种广谱驱虫药,现经证明对细胞免疫有调节作用,其特点是:①能使受抑制的T淋厂细胞和吞噬细胞的的功能恢复至正常水平,但不会使之高于正常水平。②能使低下的细胞免疫指标上升。③恢复和增强迟缓型皮肤超敏反应。④促进多核白细胞单核细胞的游走能力。左旋咪唑对抗体的影响很小或无影响。

实验和临床均证明对于上皮病例无效,而对慢性基质型的患者,确有较好的疗效。加藤富子等采用间歇口服疗法(一疗程共6个月,前3个月内每周连服3天,每天150毫克,分3次服;后3个月隔周连服3天,用量同上)。治疗27例基质型病例(治疗前通过迟发型皮肤试验,证明细胞免疫状态明显低于正常人)。服药一疗程后检查,不但细胞免疫状态有了显著提高,而且临床上有67%的患者视力提高。92%的患者角膜水肿得到改善,一年内复发率下降至17%(一般为30%左右)。我所自1979年以来,也采用上述方法治疗基质患者,发现疗效并不理想,一些病例在治疗过程中仍有加重或复发现象。其原因可能与下面因素有关:①病例选择。②其它药物的干扰,如皮质类固醇及CC点眼都有进一步使局部细胞免疫状态下降的可能。③治疗不正规,未坚持按时服药,或进一步寻找合理的用药方法和剂量,是提高疗法的关键。长期服用本剂,除少数病例在最初服用期间出现荨麻疹样皮疹、低热或偶见白细胞减少外,无其它合并平。

18.1.3.2 担子菌类多糖

从担子菌类提取出来的多糖和左旋咪唑一样,具有活化T细胞,激活免疫功能的效能。加藤富子等用云芝之糖(polysaccharoidk)治疗13例基质型患者,方法是每日3克,分3次口服,连服3~14个月,治疗3个月后,不但细胞免疫功能有明显提高,而且有83.3%的患者视力得到改善,87.5%的患者角膜水肿得到改善,1年内的复发率下降到9%,其结果和左旋咪唑相近。近来该氏又采用香菇多糖(lentinan)治疗实验性家兔HSV性角膜基质炎,已收到较好的治疗效果。

18.1.3.3 干扰素及其诱生剂

干扰素是一种蛋白质,是细胞受到病毒或其它微生物或非微生物的刺激后所产生的。国外采用干扰素治疗本病已取得较好效果。Fadeeva等用鸡胚尿囊干扰素和人白细胞干扰素局部点眼治疗126例,结合取得12例治愈的好结果。Furer等用人白细胞干扰素局部点眼治疗37例,也取得34例治愈的效果。特别值得注意的IDU治疗无效的病人,改用干扰素仍然有效。近来研究干扰素与抗病毒药物联合应用取得了更高疗效。De Koning采用人白细胞干扰素联合F3T治疗树枝状角膜炎,平均治疗治愈天数为6.6天,而安慰剂联合F3T治疗组平均为11.3天,二者有显著性差异。对于干扰素而短暂,加之毒性大,因此预防和治疗本病的希望很少,但也有人(Guevra等)采用0.1%聚肌胞点眼治疗本病获得满意疗效的报告。

18.2 手术

对于HSK的手术治疗主要分两种情况,一是药物治疗效果不明显、长时间不愈合或患者出现角膜明显变薄或穿孔,要进行治疗性角膜移植手术或用相应的手术方法促进愈合;二是角膜炎症已完全愈合,遗留角膜瘢痕影响视力,应进行光学性角膜移植手术恢复视力。

第1种情况可根据患者的病情及当地的医疗条件进行选择:

18.2.1 病灶清创术

其原理是通过物理或化学的方法来清除感染细胞和病毒。目前常采用的是机械清创,但注意尽量不要损伤Bowman膜,以减少瘢痕形成。化学清创目前已不提倡应用,因为它会损伤角膜基质,增加瘢痕组织以及延缓上皮愈合和导致内皮变性。清创后,一般对患眼行加压包扎,这有利促进上皮愈合和减轻症状。此外,包扎升高了眼球表面温度还能抑制病毒繁殖。

18.2.2 结膜瓣遮盖术

主要适用于长时间不愈合且溃疡灶位于光学区以外的患者,可很快使病情稳定。本法不但对即将穿孔的病例直到预防和治疗作用,而且对顽固的深部溃疡也有一定的极积治疗价值。遮盖的结膜瓣作为一个良性的生物源刺激,不仅有利于创面的修复,还减少了创面与眼睑的磨擦及外界的刺激。遮盖的球结膜以越薄越好(不破裂为度),固定要牢靠。对已穿孔前房消失者,术后尚应加压包括。术后病例对尔后角膜移植不利,故对有条件角膜移植术者应尽量不作结膜瓣遮盖。

18.2.3 羊膜覆盖手术

适用于病灶位于角膜中央及旁中央的长时间不愈合患者,羊膜覆盖手术能促进此类患者尽快愈合,但对于伴有细菌或真菌感染者不能用此方法。

18.2.4 治疗性角膜移植手术

当角膜已穿孔或将要穿孔时,应选用治疗性角膜移植手术,一般采用穿透性角膜移植,板层角膜移植只适合于周边极小穿孔患者。 用角膜移植治疗本病,从50年代起相继有所报道,对其治疗价值评价颇高,甚至认为是治疗重症病例的最好办法。如Hogan先后报道27眼有25眼获得治愈,只有4眼复发。Ormsby报道25眼均获成功,无一例复发。Fine报告38眼有30眼能控制炎症,只8眼复发。国内杜念祖等报告108眼,总成功率达到76.8%,其中重症或穿孔者27眼,也有59.3%成功。我们近几年来采用角膜移植的方法也挽救了不少业已陷入失明或处在十分危险情况的眼睛。

18.2.5 前房穿刺

本法仅适用于深基质型及角膜葡萄膜炎的患者,可清除房水中大量毒性物质和病毒颗粒,利于新的房水形成,赋与更大防御能力。方法:用Amsler针吸出房水0.2~0.5毫升,然后注入消毒空气。宜间隔数天反复穿刺。术后数天即可见角膜基质水肿减轻,透明度增加,角膜内皮及基质坏死灶缩小。

第2种情况可以采用光学性角膜移植手术恢复患者的视力,一般采用穿透性角膜移植,因为板层角膜移植不能完全清除角膜中的病毒。手术的时机一般在HSK病情稳定后进行,以炎症消退后3个月或以上较为稳妥。

不论是第1种情况还是第2种情况下进行手术,在手术前后均应全身应用抗病毒药物,如口服阿昔洛韦,以减少炎症及预防HSK复发。

18.3 其它治疗方法

18.3.1 亲水软性接触镜

亲水软性接触镜主要用于营养障碍性角膜溃疡和即易将穿孔的病例。可保护溃疡创面,减少刺激,利于上皮再生。对于早期穿孔的病例,尚具有闭塞伤口与夹板的作用。若同时进行抗病毒药物点眼,由于它能吸收药物,又提供了一种新的给药方法。

18.3.2 胶原酶抑制剂

局部胶原酶抑制剂滴肯,虽不能对病毒直接起作用,但由于抑制了胶原酶的活性,可减少或防止溃疡的发生或发展。常用的药物有2%乙酰半胱氨酸、2%依地酸钠

18.3.3 合剂

对于进行性溶解和可能发生穿孔的病例,早期局部应用粘合剂,可以有效阻止溃疡的进行,防止穿孔的发生。方法是局麻下清洁溃疡基底,除去坏死组织后涂上一层薄的粘合剂,待干燥后,涂抗生素眼膏包扎或戴亲水性软性接触镜。粘合剂最好保留6~8周,待角膜愈合后再将其除去。

19 预后

单纯疱疹病毒性角膜炎连续复发可以造成角膜瘢痕形成,影响视力。抗病毒药物长期点眼并不能防止复发。

20 单纯疱疹病毒性角膜炎的预防

注意幼儿防护,防止原发性感染。注意提高自身免疫力。

21 相关药品

胶原、人工泪液、氧、碘苷、氟尿苷、阿糖胞苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林、阿糖腺苷、腺苷、吗啉胍、胶原酶、地塞米松、左旋咪唑、干扰素、转移因子

22 相关检查

补体结合试验、干扰素

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