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抗结核药物

1 拼音

kàng jié hé yào wù

2 英文参考

antituberculosis drugs

3 概述

结核病的发生和发展与结核杆菌人体内引起的细胞免疫反应密切相关。化学治疗不仅对杀灭结核菌,彻底治愈病人具有决定性作用,而且对控制和消灭结核菌亦具有重要意义。

目前常用于临床的药物异烟肼利福平链霉素乙胺丁醇吡嗪酰胺卡那霉素、对氨基水杨酸结核清、氧氟沙氟沙氟沙星丙硫异烟胺、卷须(卷曲)霉素、环丝氨酸紫霉素等现未生产,临床上很少使用。

4 适应

抗结核药物应用于结核感染患者

5 禁忌

非结核感染的患者不用

6 抗结核药物的用法和用量

常用抗结核药物的用法和用量,见表1。在急性渗出性病变内结核杆菌,大多数存在于细胞外。慢性增殖性病变内结核杆菌多存在于巨噬细胞内,干酪坏死灶细胞内外都有结核杆菌。异烟肼、利福平、对氨基水杨酸、异烟肼、氧氟沙氟沙氟沙星对细胞内外的结核菌都有杀菌作用;链霉素、卡那霉素、乙胺丁醇只对细胞外结核菌有作用,吡嗪酰胺对细胞内结核菌有作用。对氨基水杨酸为抑菌药,不能杀菌。表1中所列出的用药剂量可造成血中药物浓度3小时值超过最低抑菌浓度数倍至数十倍,足以杀灭结核杆菌。

7 抗结核药物治疗原则

为了全面实施《1991~2000年全国结核病防治工作规划》中所指出:1963年全国结核病学术会议提出的化学治疗五点原则,经过长期的实践,证明是重要和正确的。五点原则是:①早期;②联合;③适量;④规律;⑤全程。“早期”指的是对确诊的初治病人,特别是排菌者必须作为治疗重点对象,进行有效的化学治疗,利于杀灭结核菌,治愈病变。“联合”指的是在治疗结核病时,必须是选用两种或两种以上结核药物联合使用。不仅是药物之间起协同的作用,同时延缓和防止耐药菌的产生,以提高疗效。“适量”指的是在用每一种抗结核药物时,以发挥最大的效果而产生最小的副作用,该剂量为适量。根据体重、肝肾功能状况及疗法的不同药物的剂量不一样,间歇的剂量比每日服药的剂量偏大,表1。“规律”是指强化阶段与巩固阶段每日一次用药或每周2~3次间歇用药都是有规律的,而不是不规则的间断用药。在进展期每日一次服药,强化治疗2个月。间歇化学治疗是根据实验,结核杆菌接触不同药物后,出现不同的延缓生长期而提出的:异烟肼6d~9d、乙胺丁醇4d~5d、链霉素8d~10d、利福平2d~3d。因此,结核菌的延缓生长期为间歇治疗,间歇时间最大限度提供了理论根据。间歇治疗与每日治疗的疗效一样,且节省了人力、物力、财力。“全程’’指结核病治疗的疗程,利福平问世后,提出了短程化疗方案连续用药4~8个月,标准化疗方案为连续用药1年为一疗程。疗程不足往往导致治疗方案的失败,由初治病例转变为难治的复治病例。

8 抗结核治疗方案

为了全面实施《1991~2000年全国结核病防治工作规划》,卫生部委托北京全国结核病防治研究中心组织由北京、上海、广东等省市专家根据近些年防治工作实践和进展,对化疗方案进行了全面的修订,经卫生部防疫司审定,已在全国推行。

(1)初治涂阳(痰涂片结核杆菌检查阳性,简称“涂阳”)病人

以链霉素(S)、异烟肼(H)、利福平(R)和吡嗪酰胺(Z)组合为基础或配合乙胺丁醇的6个月短程方案(1)、(2)、(3)由于痰菌阴转快,疗程短,便于管理是发展方向,应推广实施,见表2。

上表说明强化期2个月除(3)外,每日一次服药。继续期短程4个月,长程10个月,H3R3表示每周三次用药,除(3)外余均为每日一次服药。

(2)初治涂阴(痰涂片结核杆菌检查阴性,简称“涂阴”)培阳(痰结杆菌培养阳性,简称“培阳”)病人

其治疗方案与初治涂阳病人相同,参照表2,不再分述。

(3)初治涂阴病人

初治涂阴患者的化疗方案,见表3。

上表符号说明短程治疗强化期2个月除(2)外每日服药,长程治疗1个月,每日服药。继续期短程2个月H2R2为每周服两次,长程11个月每日服药。

(4)复治涂阳病人

①初治不规律治疗涂阳病人  可采用初治涂阳方案中的方案(1),并采取督导化疗,保证规律用药。6个月疗程结束时痰菌仍未阴转者,继续可延长2个月。如延长治疗后仍未阴转,可采用下述治疗方案。

②初治规律治疗失败病人  可采用下列方案,2SHRZE/6HRE(全程隔日用药)。

③慢性排菌者  指曾经多次治疗并已反复应用上述主要抗结核药物而痰菌仍为阳性者,可根据结核菌药物试验,选择敏感的主要及备用抗结核药物合并治疗,疗程8~10个月为宜。

9 结核杆菌对抗结核药物的耐药性

(1)原发耐药:原发耐药指新发现的肺结核患者,从未用过任何抗结核药物,但其排出的结核菌对某些结核药物已具有耐药性。原发耐药在发达国家约为5%~100%,发展中国家一般在15%以上,近年来有增加趋势。根据华西医科大学附属第一医院痰检结果,耐异烟肼、链霉素最多,其次为RFP,对年轻初次发现结核病患者,应警惕是否感染上原发耐药菌株。

(2)继发耐药:继发耐药也称获得性耐药,是初治病人不合理,不规律化疗造成的结果,尤其单一用药或药量不足是产生耐药的直接原因。因此对初治排菌病人,开始治疗应有强化期,采用联合足量用药,以迅速消灭大量菌群,防止产生耐药性。复治病例对用过的药物已具有耐药性,应根据病史或耐药性测定,选用两种或两种以上敏感的药物联合使用,以免造成多种耐药。

(3)交叉耐药:结核菌对一种药物产生耐药性,同时对另一种药物即或未曾用过也有耐药性,即为交叉耐药。发生交叉耐药的药物一般是化学结构或作用机制方面具有类似的条件。可有两种形式。

①单向交叉耐药:在试管内和人体内研究发现,结核菌耐紫霉素同时耐卡那霉素、耐卡那霉素同时耐链霉素。相反耐链霉素对卡那霉素敏感;耐卡那霉素对紫霉素敏感,其机制尚未阐明。在临床上应按链霉素、卡那霉素顺序选用,可避免交叉耐药而影响治疗效果。

②双向交叉耐药:异烟肼与异烟脘;乙硫异烟胺与丙硫异烟胺;利福平与利福啶、利福喷汀之间均具有双向交叉耐药性。

(4)临床耐药界限:1979年全国结核病防治学术会议上补充修订,制定了抗结核药物耐药性界限,“暂行规定”,统一了我国耐药性测定标准,见表4。

10 肺结核临床类型与诊断公式的应用

(1)肺结核类型:1978年全国结核病防治会议上,制订我国的肺结核分类法,全国已普遍应用。

原发型肺结核(Ⅰ型):包括原发综合征及胸内淋巴结结核。

血行播散型肺结核(Ⅱ型):包括急性、亚急性、慢性血行播散型肺结核。

浸润型肺结核(Ⅲ型):包括干酪性肺炎和结核球。

④慢性纤维空洞型肺结核(Ⅳ型)。

结核性胸膜炎(Ⅴ型):包括结核性脓胸

(2)病变范围

按左、右侧,分上、中、下肺野记述。

上肺野:第2前肋下缘内端水平以上。

中肺野:上肺野以下,第4前肋下缘内端水平以上。

下肺野:中肺野以下。

(3)痰菌检查

痰菌检查是诊断和考核疗效的主要指标。痰菌检查以涂(涂片)、集(集菌)或培(培养)表示,痰菌阳性以(+)表示,阴性以(-)表示。

(4)活动性及转归

①进展期:凡具备下述一项者属进展期,新发现活动性病变;病变扩大或新出现空洞;痰菌(+)。

②好转期:凡具备下述一项者属好转期,病变较前好转;空洞缩小或闭合;痰菌转阴。

稳定期:病变无活动,空洞闭合,痰菌连续阴性6个月以上。如有空洞,痰菌连续阴性达1年以上。

(5)记录程序:肺结核分类法可按下列程序记录:肺结核类型、病变范围、空洞部位、痰菌检查、活动性及转归。血行播散型肺结核后应加括弧注明“急性”或“慢性”,干酪性肺炎也应在类型后加括弧注明。举例如:初治浸润型肺结核,病变在右上肺野伴有空洞,痰涂片抗酸杆菌阳性,诊断公式应为浸润型肺结核涂(+)进展期。经抗结核治疗后,空洞闭合,痰菌阴性,诊断公式应为浸润型肺结核涂(-)好转期。

11 各型肺结核的药物治疗

(1)原发型肺结核治疗要点

X线可疑PPD试验阴性者不需化疗。

②X线阴性、PPD试验强阳性,且与活动性肺结核密切接触者,需化学预防治疗,异烟肼5~10g/(kg·d),服用6个月以上。

③活动性原发型结核的化疗  轻者,指中毒症状轻微X线具典型原发型肺结核,结核菌素试验强阳性,用2HES/11HE方案。重者指中毒症状重肺部病变广泛,或合并结核性脑膜炎用2HRES/6HRE方案,或加用泼尼松。在抗结核药物治疗期间应注意名种药物的毒副反应。根据病情疗程可适当延长。

④治愈标准

A.原发病灶吸收、硬结、钙化。

B.支气管淋巴结结核灶缩小、硬结、钙化。

C.PPD试验一般阳性,痰结核菌(-)。

(2)血行播散型肺结核治疗要点

①抗结核治疗方案:参考表2,而抗结核的疗程可根据病情适当延长。

②中毒症状重,并发结核性脑膜炎或心包炎胸膜炎者,可在抗结核基础上加用肾上腺皮质激素,即泼尼松20~30mg/d,待症状减轻逐渐减量至停用。结核性脑膜炎伴有颅内高压者,首选地塞米松10~20mg/d,静脉滴注,待病情减轻逐渐减量至停用。

③治愈标准

A.肺内病变完全吸收或硬结钙化。

B.痰菌阴性,并发症治愈。

(3)浸润型肺结核治疗要点

①初治痰涂片或痰培养结核菌阳性结合病人肝肾功能状况选择表2中的一个化疗方案。

②初治痰菌阴性,可选择表3或表2中的一个化疗方案。

③复治病人,如规律抗结核治疗6个月痰菌仍阳性,或病变恶化或不规则抗结核3个月以上或经抗结核治疗病变稳定后复发则按前面治疗原则和方案抗结核。

④结核球(大于2cm)及大块干酪病灶,经系统化疗仍不稳定者,同时采取外科切除治疗。

⑤治愈标准

A.病变吸收、硬结、纤维包围、钙化。

B.空洞闭合、消失、堵塞。

C.在化疗疗程结束后,肺内留有病灶,观察6个月以上痰菌连续阴性,而X线胸片对比,病变无改变者为临床治愈。

(4)慢性纤维空洞型肺结核治疗要点

①药物治疗:本型肺结核病人肺部病变不易修复。治疗目的在于控制排菌,减少恶化及并发症。治疗方案必须结合既往用药的种类、时间、方法、数量或药物敏感测定结果来确定,可参考前述初治痰菌阳性及复治的原则选择及拟定方案。

②外科手术治疗:凡病变在一侧如肺毁损空洞未闭合、持续痰菌阳性、反复大咯血肺部感染、支气管胸膜瘘、慢性结核性脓胸经内科治疗无效者,均可考虑外科手术。但手术前必须抗结核治疗。

③治愈标准

A.痰菌阴转(涂片、培养)。

B.播散病灶吸收,硬结、钙化。

C.空洞消失,病情稳定,肺硬变。

D.主要病变切除。

(5)结核性胸膜炎

①结核性渗出性胸膜炎治疗要点

A.抗结核治疗:根据患者病情轻重及肝、肾功能的状况和年龄组等,酌情选择表2中的化疗方案。

B.肾上腺皮质激素:若病人中毒症状重,为加快胸液吸收,防止胸膜增厚,可在抗结核治疗的基础上加用,如泼尼松20~30mg/d,口服治疗。一般在用药2周后开始逐渐减量至停药共6~8周。

C.胸腔穿刺抽液:少量胸液一般不需抽液或只作诊断性穿刺,中等量以上积液,应当抽液治疗。可减轻中毒症状,解除对肺及心血管的压迫,改善肺功能,减少胸膜增厚粘连。每周可抽液2~3次。每次抽液量不应超过1000ml,抽液过多、过快可使胸腔压力骤降,易发生复张性肺水肿循环衰竭。

②结核性脓胸治疗要点

A.单纯结核性脓胸:抗结核药物治疗酌情选用①2HRZS(或E)/4HR或②2HRES/4HRE或③2HRE/4HR中的一个方案。每周胸腔穿刺抽取脓液2~3次,或安置闭式引流管,向脓腔内注入冲洗液,以溶解纤维板或净化脓腔提高治疗效果。冲洗液在加温的生理盐液内可加用胰蛋白酶脱氧核糖核核核酸核糖核酸酶、链激酶透明质酸酶、肾上腺皮质激素和抗生素等,亦可用2%碳酸氢钠溶液(每次量不超过200ml,以防碱中毒发生),留置后冲洗,可根据脓腔大小注入100ml~500ml不等,留置6h~8h后放出,每日1次。同时可向胸腔内注射一定量的抗结核药物,异烟肼0.3g或链霉素0.5g。

B.结核性混合感染脓胸:除上述单纯性结核性脓胸治疗外,同时加用广谱抗生素及控制厌氧菌感菌感染的抗生素,如甲硝唑100ml(500mg)每8h~12h静脉滴注,并用闭式引流术。

C.支气管胸膜瘘:按上述B方法处理。经闭式引流好转后再考虑外科手术治疗。

D.慢性结核性脓胸:以外科手术治疗为主消灭脓腔,作胸膜-肺切除或肺叶切除术等,同时化疗及抗感染治疗。

③治愈标准

A.渗出性胸膜炎:胸腔积液完全吸收,未复发,可能伴有轻度的胸膜增厚、粘连。

B.结核性脓胸的脓腔消灭,胸膜增厚明显。

12 方案选择的注意事项

(1)有效性:根据病情选择适当的化疗方案,只要方案合理,对药物无明显副作用,就得坚持全疗程。痰菌的阴转率是评价化疗方案的主要指标,初治的病人痰菌阴转率在95%以上,停药2年内复发率在4%以下的方案均是显著有效的,一般说来痰菌的阴转率在85%的化疗方案是可取的。

(2)安全性:大多数抗结核药物有轻微的副作用,一般是安全的,但也有一些药物有效剂量与产生毒副反应剂量很接近,应注意密切观察。

(3)费用:要考虑当地经济及病人承受的能力,如果没有准备充足的药费,就会造成化疗的中断使化疗失败。

(4)药源:在确定方案时应充分估计药品供应能否保证,包括数量和质量,以免因药源不足中断治疗。

(5)病人的可接受性:尽量选用方案简单,用药次数和用药量少的方案,疗程短比疗程长、间歇比每日更方便病人。

13 抗结核药物的不良反应

常用抗结核药物的毒副作用,多发生在化疗开始后初2个月内,常见为过敏反应,出现皮疹、发热。重者可致剥脱性皮炎急性肾衰竭。如异烟肼、对氨基水杨酸钠、链霉素、利福平。出现胃肠道反应及肝功能损害,可见于对氨基水杨酸钠、利福平、吡嗪酰胺、异烟肼,在联合用药时更易发生,一旦出现肝功能损害如转氨酶升高超过正常值两倍或出现黄疸,应及时停药,并给予保肝治疗。

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