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氯哌酮

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1 拼音

lǜ pài tóng

2 英文参考

Domperidone

3 概述

氯哌酮是胃促动力药,为白色或类白色结晶性粉末,无臭,无味。是作用较强的多巴胺受体拮抗剂,通过松弛肌间神经丛的突触胆碱能神经元,对多巴胺起抑制作用,不易透过血脑脊液屏障。用于治疗各种原因引起的恶心呕吐本药吸收,主要在肝脏代谢

4 氯哌酮药典标准

4.1 品名

4.1.1 中文名

氯哌酮

4.1.2 汉语拼音

Duopanlitong

4.1.3 英文名

Domperidone

4.2 结构式

4.3 分子式分子

C22H24ClN5O2   425.92

4.4 来源(名称)、含量(效价

本品为5-氯-1-{1-[3-(2,3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]-4-哌啶基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮,按干燥品计算,含C22H24ClN5O2不得少于99.0%。

4.5 性状

本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,无味。

本品在甲醇中极溶解,在水中几乎不溶;在冰醋酸中易溶。

4.6 鉴别

(1)取本品适量,用异丙醇制成每1ml中含20μg的溶液,照紫外-可见分光光度法2010年版药典二部附录Ⅳ A)测定,在289nm与232nm的波长处有最大吸收,在257nm的波长处有最小吸收。

(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》606图)一致。

(3)取本品约20mg与无水碳酸钠0.10g混合,炽灼后放冷,残渣加水10ml,加热溶解后,滤过,滤液显氯化物的鉴别反应2010年版药典二部附录Ⅲ)。

4.7 检查

4.7.1 有关物质

精密称取本品约0.1g,置10ml量瓶中,加二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取适量,用二甲基甲酰胺稀释制成每1ml中含氯哌酮25μg的溶液,作为对照溶液。照高效液相色谱法2010年版药典二部附录Ⅴ D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇为流动相A,0.5%醋酸铵溶液为流动相B,按下表进行梯度洗脱。流速为每分钟1.2ml;检测波长为285nm。取氯哌酮及氟哌利多(droperidol)各约15mg,置100ml量瓶中,加二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度,摇匀,取10μl注入液相色谱仪,使氯哌酮与氟哌利多以及其他相邻杂质峰的分离度均应符合要求。取对照溶液10μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.25%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(0.5%)。

 时间(分钟)  流动相A(%)  流动相B(%)
 0  60  40
 13  100  0
 16  100  0
 17  60  40
 19  60  40

4.7.2 残留溶剂

4.7.2.1 甲醇、二氯甲烷四氢呋喃N,N-二甲基甲酰胺、甲苯与二甲苯

取本品约0.2g,精密称定,置20ml顶空瓶中,精密加二甲基亚砜2ml,超声使溶解,密封,作为供试品溶液;取甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯与二甲苯各适量,精密称定,用二甲基亚砜制成每1ml中约含甲醇150μg、二氯甲烷60μg、四氢呋喃72μg、N,N-二甲基甲酰胺176μg、甲苯44.5μg与二甲苯217μg的混合溶液,精密量取该溶液2ml,置20ml顶空瓶中,密封,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ P)测定。以100%二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱(30m×0.53mm×1.5μm)为色谱柱;起始温度为40℃,维持9分钟,以每分钟8℃的速率升温至120℃,维持2分钟,再以每分钟20℃的速率升至160℃;进样口温度200℃;检测器为火焰离子化检测器(FID),检测器温度250℃;柱流速每分钟2.5ml,分流比1:1,顶空瓶平衡温度为100℃,平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样,各成分峰间的分离度均应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图。按外标法以峰面积计算,均应符合规定

4.7.2.2 三氯甲烷

取本品约0.2g,精密称定,置5ml量瓶中,加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;另取三氯甲烷适量,用二甲基亚砜制成每1ml约含三氯甲烷2.4μg的溶液,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ P)测定。以(6%)氰丙基-(940%)甲基硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱(30m×0.53 mm×1.0μm)为色谱柱,起始温度60℃,维持6分钟,以每分钟20℃的速率升至200℃,维持4分钟,进样口温度200℃,检测器为电子捕获检测器(ECD),检测器温度300℃,柱流速每分钟4.5ml,分流比15:1。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图。按外标法以峰面积计算,应符合规定。

4.7.3 干燥失重

取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。

4.7.4 炽灼残渣

取本品1.0g,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ N),不得过0.1%。

4.7.5 重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(2010年版药典二部附录ⅧH 第二法),含重金属不得过百万分之二十。

4.8 含量测定

取本品约0.35g,精密称定,加冰醋酸40ml使溶解,加结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色,并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于42.59mg的C22H24ClN5O2

4.9 类别

胃促动力药。

4.10 贮藏

遮光,密闭保存

4.11 制剂

氯哌酮片

4.12 版本

中华人民共和国药典》2010年版 第一增补本

5 氯哌酮说明书

5.1 药品名称

氯哌酮

5.2 英文名称

Domperidone

5.3 氯哌酮的别名

丙哌双苯醚酮丙哌双酮;多潘立酮;吗丁啉咪哌酮哌双咪酮胃得灵乌姆吡唑度哌酮;Domperidonum

5.4 分类

消化系统药物 > 止吐及催吐药

5.5 剂型

1片剂:每片10mg;

2.栓剂:10mg,30mg,60mg;

3.注射剂:10mg(2ml);

4.滴剂:1ml:10mg;

5.混悬液:1mg(1ml)。

5.6 氯哌酮的药理作用

氯哌酮系苯并咪唑衍生物,为外周性多巴胺受体拮抗药,可直接阻断肠道的多巴胺D2受体而起到促胃肠运动的作用。氯哌酮能促进上胃肠道的蠕动,使其张力恢复正常,促进胃排空,增加胃窦和十二指肠运动,协调幽门的收缩,抑制恶心、呕吐,并有效地防止胆汁反流;同时也能增强食管蠕动和食管下端括约肌的张力,防止胃-食管反流。但对结肠的作用很小。由于氯哌酮对血-脑脊液屏障的渗透力差,对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用,因此可排除精神中枢神经系统不良反应,这点较甲氧氯普氯普胺为优。氯哌酮不影响胃液分泌。此外,氯哌酮可使血清催乳素水平升高,从而促进产后泌乳,但对患催乳激素分泌瘤的患者无作用。

5.7 氯哌酮的药代动力学

氯哌酮口服、肌注、静注或直肠给药均可。口服、肌注或直肠给药后迅速吸收,达峰时间分别是15~30min、15~30min和1h;肌注或口服10mg血药浓度峰值分别为40ng/ml和23ng/ml,直肠给药60mg血药浓度峰值为20ng/ml,静脉注射10mg血药浓度峰值为1200ng/ml。由于存在“首过效应”肝代谢和肠壁代谢,氯哌酮口服的生物利用度较低,禁食者口服氯哌酮的生物利用度仅为14%;氯哌酮口服的生物利用度在10~60mg剂量范围内可呈线性增加,饭后90min给药生物利用度也可明显增加,但达峰时间延迟;氯哌酮直肠给药的生物利用度相似于等剂量口服给药者,而肌注的生物利用度为90%。氯哌酮的蛋白结合率为92%~93%;静脉注射10mg后,表观分布容积为5.71L/kg。除中神经系统外,氯哌酮在体内其他部位均有广泛的分布药物浓度以胃肠局部最高,血浆次之,脑内几乎没有;少部分可排泄到乳汁中,其药物浓度仅为血清浓度的1/4。氯哌酮几乎全部在肝内代谢,主要代谢产物为羟基化合物,2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazole-propanoic和5-chloro-4-piperidinyl-1,3-adihydrobenzimidazol-2-one。氯哌酮口服半衰期为7~8h,主要以无活性的代谢物形式随粪便和尿排泄,总体清除率为每分钟700ml。24h内口服剂量的30%由尿排泄,原形药物仅占0.4%;4天内约有66%剂量随粪便排出,其中10%为原形药物。多次服药无累积效应。

5.8 氯哌酮的适应

1.氯哌酮用于治疗胃轻瘫(尤其是糖尿病性胃轻性胃轻瘫),可使胃潴留症状消失,并缩短胃排空时间;对中度以上功能性消化不良FD)的患者可使餐后上腹胀、上腹痛嗳气、早饱及恶心、呕吐等症状完全消失或明显减轻。

2.反流性胃、食管疾病:氯哌酮对反流性胃炎有明显的效果,但对反流性食管炎的疗效不太满意。

3.消化性溃疡:氯哌酮可作为消化性溃疡(主要是胃溃疡)的辅助治疗药物,用以消除胃窦部潴留。

4.各种原因引起的恶心、呕吐:(1)外科、妇科手术后的恶心、呕吐。(2)抗帕金森综合征药物(如苯海索莨菪碱等)引起的胃肠道症状及多巴胺受体激动药(如左旋多巴溴隐亭)所致的不良反应。(3)细胞毒性药物(如抗癌药)引起的呕吐。但对氮芥等强效致吐药引起的呕吐,只在不太严重的时期有效。(4)消化系统疾病(胃炎、肝炎、胰腺炎等)引起的呕吐。(5)其他疾病和检查、治疗措施引起的恶心、呕吐,如偏头痛痛经、颅脑外伤尿毒症血液透析、胃镜检查和放射治疗等。(6)儿童因各种原因引起的急性和持续性呕吐,如感染、餐后(包括反流和呕吐)等。

5.促进产后泌乳。

5.9 氯哌酮的禁忌

1.对氯哌酮过敏者。

2.嗜铬细胞瘤

3.乳癌

4.机械性肠梗阻

5.胃肠道出血

6.孕妇禁用。

5.10 注意事项

1岁以下小儿慎用。

2.氯哌酮栓剂最好在直肠空时插入。

3.剂量不易过大。

5.11 氯哌酮的不良反应

1.(1)偶见头痛头晕嗜睡、倦怠、神经过敏等。(2)锥体外系症状:多潘立立酮与甲氧氯普氯普胺同属于多巴胺受体拮抗药,但后者引起的锥体外系不良反应如帕金森综合征,迟缓运动障碍和急性张力障碍性反应,在常用剂量的多潘立立酮治疗中极少出现,仅罕见几例出现张力障碍性反应的报道。(3)国外有静脉大剂量使用多潘立立酮引起癫痫发作的报道。

2.内分泌/代谢系统:氯哌酮是一种强有力的催乳激素释放药,临床上如使用较大剂量可引起非哺乳期泌乳,并在一些更年期后的妇女及男性患者中出现乳房胀痛的现象;也有致月经失调的报道。

3.消化系统:偶见口干便秘腹泻、短时的腹部痉挛性疼痛等。

4.心血管系统:据国外报道氯哌酮静脉注射可出现心律失常

5.皮肤:偶见一过性皮疹或瘙痒。

5.12 氯哌酮的用法用量

1.每次10~20mg或混悬液10ml,每天3~4次,餐前15~30min服用。

2.肌内注射:每次10mg,每天1次。必要时可重复给药。一般7天为一个疗程。

3.静脉注射:用于防止偏头痛发作及治疗发作时的恶心、呕吐时,可静脉注射氯哌酮8~10mg。

4.直肠给药:每天2~4个栓剂(每栓60mg)。

5.13 药物相互作用

1.多潘立立酮与红霉素联用时有协同作用,可用于治疗糖尿病性胃轻性胃轻瘫。

2.多潘立立酮与甘露醇联用时有协同作用,治疗便秘性肠易激综合征或胃食管反流时可提高疗效。

3.多潘立立酮可增加对乙酰氨基酚氨苄西林、左旋多巴、四环素等药物的吸收率。

4.甲氧氯普氯普胺(胃复安)与多潘立立酮均为多巴胺受体拮抗药,两者作用基本相似,不宜联用。

5.多潘立立酮可减少地高辛的吸收。

6.多潘立立酮可使普鲁卡因链霉素的疗效降低,两者不宜联用。

7.多潘立立酮可使胃黏膜素在胃内停留时间缩短,难以形成保护膜,故两者不宜联用。

8.胃肠解痉药(如阿托品颠茄合剂山莨菪碱溴丙胺太林抗胆碱药)与多潘立立酮联用时可发生药理拮抗作用,减弱多潘立立酮的抗消化不良作用,故两者不宜联用。

9.H2受体拮抗药(如西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁等)可减少多潘立立酮在胃肠道的吸收,其机制可能为H2受体拮抗药改变了胃内的pH值

10.硫糖铝胶体枸橼酸铋钾复方碳酸铋、乐得胃等含铝盐、铋盐的药物,口服后能与胃黏膜蛋白结合形成络合物保护胃壁,而多潘立立酮能增强胃蠕动,促进胃排空,缩短这些药物在胃内的作用时间,降低这些药物的疗效。

11.助消化药(如胃酶合剂、多酶片消化酶类制剂)在胃酸环境中作用较强。而多潘立立酮加速胃排空,使助消化药迅速达肠腔,疗效减低,故两者不宜联用。

12.氨茶碱与多潘立立酮联用时,氨茶碱血药浓度第一峰出现提前约2h,第二峰出现却延后2h;氨茶碱的血药浓度峰值下降,维持有效血药浓度的时间却延长,类似缓释作用。两药联用时需调整氨茶碱的剂量和服药间隔时间。

13.维生素B6可抑制催乳素分泌,减轻多潘立立酮引起泌乳的不良反应。

14.锂剂和地西泮类药与多潘立立酮联用时可引起锥体外系症状如运动障碍等。

5.14 专家点评

氯哌酮的有效率为88%,明显优于甲氧氯普氯普胺65%。对300例慢性消化不良者的随机、双盲对比治疗表明:氯哌酮的有效率为72%,甲氧氯普氯普胺为55%。

6 氯哌酮中毒

氯哌酮(哌双咪酮、吗叮啉、胃得灵)为第二代胃肠动力药,是作用较强的多巴胺受体拮抗剂,通过松弛肌间神经丛的突触后胆碱能神经元,对多巴胺起抑制作用,不易透过血脑脊液屏障。本药易吸收,主要在肝脏代谢,以无活性的代谢产物随胆汁排出,半衰期约为7~8h。用于治疗各种原因引起的恶心、呕吐。常用量肌注每次10mg;口服每次10~20mg,3/d;直肠给药每次60mg,2~3/d。[1]

6.1 临床表现

[2]

1.不良反应较少,主要有惊厥肌肉震颤、流涎、平衡失调、眩晕等锥体外系症状,也有致月经失调的报道。

2.婴儿由于血脑脊液屏障功能发育完全,可能引起神经方面的副作用

6.2 诊断

氯哌酮中毒的诊断要点为[3]

有氯哌酮应用史,出现上述表现。

6.3 治疗

氯哌酮中毒的治疗要点为[3]

锥体外系症状的处理要点见甲氯普胺的相关内容:

1.轻度中毒,停药对症处理。

2.出现帕金森综合征时,可用抗胆碱能药物如安坦盐酸苯海索等。

3.对直立性低血压者,采取平卧位,给予麻黄碱、哌甲酯等。

4.对症、支持治疗。

7 参考资料

  1. ^ [1] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:124.
  2. ^ [2] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:124-125.
  3. ^ [3] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:125.

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