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帕金森病

目录

1 拼音

pà jīn sēn bìng

2 英文参考

parkinson disease[国家基本药物临床应用指南:2012年版.化学药品和生物制品]

PD[湘雅医学专业词典]

3 西医·帕金森病

帕金森病(parkinson disease,PD)以前又称震颤麻痹(paralysis agitans,shaking palsy),但患者一般并无麻痹(肌力减退),部分患者在整个病程中亦可不出现震颤,因此“震颤麻痹”这一称谓并不贴切。为了纪念James Parkingson的重要贡献,将此疾病命名为帕金森病。帕金森病是一种原因未明的中老年人常见的运动障碍疾病[1]。也是中老年人最常见的锥体外系疾病。临床表现以静止性震颤、运动缓慢、肌肉强直姿势步态障碍为主要特征[1]

帕金森病在65岁以上人群患病率为1000/10万,随年龄增高,男性稍多于女性。该病的主要临床特点:静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等为主要特征。

某些中枢神经系统变性疾病伴帕金森病症状,称症状性帕金森病。

帕金森症候群(Parkinsonism)是一组临床综合征,其中绝大多数(90%)为原发性帕金森病(parkinson disease,PD),其余由可引起类似原发性帕金森病表现的各种继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征组成。

特发性帕金森病的主要病理变化是在黑质致密部、苍白球、纹状体和蓝斑等处的多巴胺DA)能神经元严重缺失,多巴胺递质生成障碍,导致多巴胺能与胆碱系统平衡。以黑质最明显,伴有不同程度的神经胶质细胞增生。残留的神经元胞浆内出现同心形的嗜酸性包涵体,称Lewy体。

1817年英国医生James Parkinson发表了他的经典之作“关于震颤麻痹的评论”(An essay on the shaking palsy),报告了6例患者,首次提出震颤麻痹一词,并对该病进行描述。虽然在此之前有零散资料介绍过多种类型瘫痪性震颤疾病,但未确切描述过帕金森病的特点。祖国医学对本病早已有过具体描述,但由于传播上的障碍,未被世人所知。

在Parkinson之后,Marshall Hall在《神经系统讲座》一书中报道1例患病28年的偏侧帕金森病患者尸检结果,提出病变位于四迭体区。随后Trousseau描述被Parkinson忽视的体征肌强直,还发现随疾病进展可出现智能衰退记忆力下降和思维迟缓等。Charcot(1877)详细描述帕金森病患者的语言障碍、步态改变及智力受损等特点。Lewy(1913)发现帕金森病患者黑质细胞有奇特的内含物,后称为Lewy体,认为是帕金森病的重要病理特征。Hornykiewiez(1963)发现,帕金森病患者纹状体和黑质部多巴胺(DA)含量显着减少,认为可能由于DA缺乏所致。瑞典Arvid Carlsson研究确认,帕金森病是大脑特定部位多巴胺缺乏所致,推动了抗帕金森病药左旋多巴(L-dopa)的研制,他因发现多巴胺信号转导功能及其在控制运动中作用,成为2000年诺贝尔医学生理奖的叁个得主之一。Cotzias等(1967)首次用L-dopa治疗本病获得良好疗效,几年后外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)和多巴胺受体DR激动药相继加入帕金森病治疗药物行列,使帕金森病疗效显着提高。

Davis等(1979)发现,注射非法合成的麻醉药品能产生持久性帕金森病。Langston等(1983)证明化学物质1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)引起的帕金森病。1996年意大利帕金森病大家系研究发现致病基因α-突触核蛋白(α-synuclein,α-SYN)突变,20世纪90年代末美国和德国两个研究组先后报道α-SYN基因2个点突变(A53T,A30P)与某些家族性常染色体显性遗传帕金森病(ADPI))连锁,推动了遗传环境因素、氧化应激等发病机相关性研究。

3.1 帕金森病的别名

特发性帕金森病,震颤麻痹,帕金森病,idiopathic Parkinson Disease,paralysis agitans,shaking palsy

3.2 疾病代码

ICD:G20

3.3 疾病分类

神经内科

神经系统疾病 > 运动障碍 > 帕金森及帕金森综合征;

3.4 帕金森病的流行病学资料

据统计帕金森病患病率在50岁以上人群中约500/10万,60岁以上人群明显增加(1000/10万),70~79岁年龄组达到高峰。帕金森病的两性分布差异不大,男性患病率可能略高。帕金森病年发病率在种族和地区间有很大相差,白种人为12/10万~20/10万,(亚洲)黄种人10/10万,(非洲)黑种人4.5/10万。综合世界各国资料,帕金森病患病率为10/10万~405/10万人口。

我国1980年上海某区75.1563万人的人群调查显示,帕金森病患病率为18.23/10万;1983年我国6城市居民帕金森病患病率为44/10万;1986年29个省、市、自治区117个调查点的386.9162万人的帕金森病人群患病率为14.6/10万。不同年龄组患病率不同,50~59岁为25.1/10万,60~69岁为82.8/10万,70~79岁为171.8/10万,≥80岁为145.9/10万,男女之比为4∶3。不同地区帕金森病患病率不同,中南地区最高为21.1/10万,华北地区最低为9.2/10万。可见我国帕金森病患病率明显低于国外,但近期北京和上海地区两项调查结果却与国外相近。

研究显示,农业环境如杀虫剂除草剂使用,以及遗传因素等是帕金森病较确定的危险因素。居住农村或橡胶厂附近、饮用井水、从事田间劳动、在工业化学品厂工作等也可能是危险因素。吸烟与帕金森病发病间存在负相关,被认为是保护因素,但须强调,吸烟有众多危害性,不能因帕金森病“保护因素”而被推荐。

3.5 帕金森病的病因

特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明。某些中枢神经系统变性疾病伴帕金森病症状,以中枢神经系统不同部位变性为主,尚有其他临床特点,故可称之为症状性帕金森病,如进行性核上性麻痹(PSP)、纹状体黑质变性(SND)、Shy-Drager综合征(SDS)及橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)等。还有一些疾病或因素可以产生类似帕金森病临床症状,其病因为感染、药物(多巴胺受体阻滞药等)、毒物(MPTP、一氧化碳、锰等)、血管性(多发性脑梗死)及脑外伤等所致,临床上称为帕金森综合征(Parkinson’ s syndrome,Palkinsonism)。

3.6 帕金森病的发病机制

目前普遍认为,帕金森病并非单一因素致病,可能多种因素参与。遗传因素使患病易感性增加,在环境因素及年龄老化共同作用下,通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性细胞凋亡等机制引起黑质DA能神经元变性,导致发病。

帕金森病的发病机制十分复杂,可能与下列因素有关。

3.6.1 年龄老化

帕金森病主要发生于中老年,40岁前发病少见,提示老龄与发病有关。研究发现自30岁后黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质逐年减少,DAD1和D2受体密度减低。但老年人患帕金森病毕竟是少数,说明生理性DA能神经元退变不足以引起本病。实际上,只有黑质DA能神经元减少50%以上,纹状体DA递质减少80%以上,临床才会出现帕金森病症状,老龄只是帕金森病的促发因素。

3.6.2 环境因素

流行病学调查显示,长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是帕金森病发病危险因素。

3.6.3 遗传因素

约10%的患者有家族史,呈不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传,其余为散发性帕金森病。

3.6.4 氧化应激和自由基生成

自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO),后者可氧化损伤蛋白质DNA,导致细胞变性死亡。

3.6.5 线粒体功能缺陷

近年发现,线粒体功能缺陷在帕金森病发病中起重要作用。对帕金森病患者线粒体功能缺陷认识源于对MPTP作用机制研究,MPTP通过抑制黑质线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性导致帕金森病。

3.6.6 兴奋性毒性作用

有作者应用微透析HPLC检测发现,由MPTP制备的帕金森病猴模型纹状体中兴奋性氨基酸(谷氨酸天门冬氨酸)含量明显增高。若细胞外间隙谷氨酸浓度异常增高,会过度刺激受体,对CNS产生明显毒性作用。

3.6.7 钙的细胞毒作用

人类衰老可伴神经细胞内游离Ca2+浓度增加、Ca2+/Mg2+-ATP酶活性降低,线粒体储钙能力降低等。细胞内Ca2+浓度变化影响神经元多项重要功能,如细胞骨架维持、神经递质功能、蛋白质合成及Ca2+介导酶活性等,钙结合蛋白尤其28KD维生素D依赖性钙结合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色,与钙/镁-ATP酶激活有关,具有神经保护作用。

3.6.8 免疫学异常

Abramsky(1978)提出帕金森病发病与免疫异常有关。临床研究发现帕金森病患者细胞免疫功能降低, 白细胞介素-1(IL-1) 活性降低明显。

3.6.9 细胞凋亡

研究表明,帕金森病发病过程存在细胞凋亡,自由基、神经毒素及神经营养因子缺乏等。

3.7 帕金森病的病理改变

帕金森病主要病变是含色素神经元变性、缺失,黑质致密部DA能神经元最显着。镜下可见神经细胞减少,黑质细胞黑色素消失,黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内,伴不同程度神经胶质增生。正常人黑质细胞随年龄增长而减少,黑质细胞80岁时从原有42.5万减至20万个,帕金森病患者少于10万个,出现症状时DA能神经元丢失50%以上,蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变。

残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易(Lewy)小体是本病重要病理特点,Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块,中央有致密核心,周围有细丝状晕圈。一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体,见于约10%的残存细胞,黑质明显,苍白球、纹状体及蓝斑等亦可见,α-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组分。

神经生化改变 DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体两种重要神经递质,功能相互拮抗,维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用。脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体系,黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸,在细胞内酪氨酸羟化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再经多巴胺脱羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA);通过黑质-纹状体束,DA作用于壳核、尾状核突触后神经元,最后被分解成高香草酸(HVA)。

由于特发性帕金森病TH和DDC减少,使DA生成减少(左旋酪氨酸生成L-dopa减少,DA生成减少)。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制可剂减少神经元内DA分解代谢,增加脑内DA含量。儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂能减少L-dopa外周代谢,维持L-dopa稳定血浆浓度。

帕金森病患者黑质DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变性,纹状体DA含量显着降低(>80%),使Ach系统功能相对亢进,是导致肌张力增高、动作减少等运动症状的生化基础。近年发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显着减少,可能导致智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。DA递质减少程度与患者症状严重度一致,病变早期通过DA更新率增加(突触前代偿)和DA受体失神经后超敏现象(突触后代偿),临床症状可不明显(代偿期),随疾病进展出现典型帕金森病症状(失代偿期)。基底节其他递质或神经肽,如去甲肾上腺素NE)、5-羟色胺5-HT)、P物质(SP)、脑啡肽(ENK)、生长抑素(SS)也有变化。

3.8 帕金森病的临床表现

帕金森病通常发病于40~70岁,60岁后发病率增高,30多岁前发病少见,。起病隐袭,发展缓慢,主要表现静止性震颤、肌张力增高和运动迟缓等,症状出现孰先孰后因人而异。首发症状震颤最多(60%~70%),其次为步行障碍(12%)、肌强直(10%)和运动迟缓(10%)。症状常自一侧上肢开始,逐渐波及同侧下肢、对侧上肢及下肢,呈“N”字型进展(65%~70%);25%~30%的病例可自一侧下肢开始,两侧下肢同时开始极少见,不少病例疾病晚期症状仍存在左右差异。

但不论如何治疗,慢性进展性病程、数年后多数患者需要帮助是其固有的临床特点。根据帕金森病的典型表现及对多巴药物的正性反应,一般可以做出明确的诊断。但是,对于某些亚临床症状或非典型病例在早期确难以认识,而早期确诊、早期治疗对后期生活质量有着重要影响,这也是目前临床学界研究的重点。对于大部分患者和临床医师来说,很难肯定和判定帕金森病的发病日期、首发症状,以及确定动作缓慢、震颤症状出现的时间。据国内李大年等的报告,推测帕金森病的临床前期症状可能有3~5年之久,为此,可将帕金森病症状分为临床前期症状和临床期症状两个阶段。

3.8.1 临床前期症状

最早提出临床前期症状仅见于Fletcher(1973)等人的报告,但他们提出的这些症状至今尚未得到人们的重视。这些症状主要包括以下两方面:

3.8.1.1 感觉异常

20世纪80年代,William等人结合电生理学感觉障碍进行了分类,他报告的感觉症状主要表现为患肢关节处无缘由的麻木刺痛、蚁行感和烧灼感,以腕、踝处为主,开始多为间歇性或游走性,后期表现为固定性。常规神经系统查体无明显客观感觉异常,电生理检查可见部分病例的体感诱发电位(SEP),特别是下肢的潜伏期传导时间延长。到20世纪90年代初,我们对150例患者作了回顾性调查,结果是全部患者不同程度的在帕金森病临床症状出现前体验过患肢感觉异常,而且这种异常可一直持续下去,但与运动障碍不成平行关系。电生理检查主要是体感、皮质诱发电位有皮质延搁(centre delay)和传导延迟及潜伏期延长。

3.8.1.2 不宁肢与易疲惫

除主观感觉异常外,约1/2患者在早期曾体验过患肢难以描述的酸、胀、麻木或疼痛等不适感,而且这种不适感多在劳累后的休息时发生或明显,经敲、捶打后可缓解,酷像不宁腿综合征的表现。另则,部分患者的患肢易出现疲劳感,特别是上肢的腕关节、肩关节,下肢的踝关节和膝关节,当劳累后这些部位可出现难以发现的轻微震颤。对这些症状开始时服用一般镇痛药可有效,数月后则无作用。此时服用多巴药物后可出现明显疗效。

3.8.2 临床期症状

首发症状存在着明显个体差异,有报告统计主观感觉异常为85%、震颤为70.5%、肌僵直或动作缓慢为19.7%、失灵巧和(或)写字障碍为12.6%、步态障碍为11.5%、肌痛痉挛和疼痛为8.2%、精神障碍如抑郁和焦虑紧张等为4.4%、语言障碍为3.8%、全身乏力或肌无力为2.7%、流口水和面具脸各为1.6%。

3.8.2.1 静止性震颤(static tremor)

常为帕金森病首发症状,少数患者尤其70岁以上发病者可不出现震颤。其机制是受累肌群与拮抗肌群规律性、交替性不协调活动所致。早期常表现在肢体远端,始于一侧,以上肢的手部震颤为多见,部分患者始于下肢的膝部。当伴有旋转的成分参与时,可出现拇指、示指搓丸样震颤。震颤频率一般在4~8Hz,静止时出现,大力动作时停止,紧张时加剧,睡眠时消失。经数年后累及到同侧上下肢或对侧,严重者可出现头部、下颌、口唇、舌、咽喉部以及四肢震颤。令患者活动一侧肢体如握拳或松拳,可引起另侧肢体出现震颤,该试验有助于发现早期轻微震颤。后期除静止性震颤外,部分患者可合并动作性或姿势性震颤。

3.8.2.2 肌强直(rigidity)

肌强直是帕金森病的主要症状之一,主要是由于主动肌和拮抗肌均衡性张力增高所致。如果在被动运动中始终存在,则被称之为“铅管样强直或张力”,若同时伴有震颤时,被动运动时可感到有齿轮样感觉,则称之为“齿轮样强直或张力”。肌强直最早发生在患侧的腕、踝,特别是患者劳累后,轻缓的被动运动腕、踝关节时可感到齿轮样肌张力增高。由于肌张力的增高,可给患者带来一系列的异常症状,如瞬目、咀嚼吞咽、行走等动作减少。

以下临床试验有助于发现轻微肌强直:①令患者运动对侧肢体,被检肢体肌强直可更明显;②头坠落试验(head dropping test):患者仰卧位,快速撤离头下枕头时头常缓慢落下,而非迅速落下;③令患者把双肘置于桌上,使前臂与桌面成垂直位,两臂及腕部肌肉尽量放松,正常人此时腕关节与前臂约成90°屈曲,帕金森病患者腕关节或多或少保持伸直,俨若竖立的路标,称为“路标现象”。老年患者肌强直引起关节疼痛,是肌张力增高使关节血供受阻所致。

3.8.2.3 运动迟缓(bradykinesia)

表现随意动作减少,包括始动困难和运动迟缓,因肌张力增高、姿势反射障碍出现一系列特征性运动障碍症状,如起床、翻身、步行和变换方向时运动迟缓,面部表情肌活动减少,常双眼凝视,瞬目减少,呈面具脸(maskedface),手指精细动作如扣纽扣、系鞋带等困难,书写时字愈写愈小,为写字过小征(micrographia)等。

帕金森病患者的运动缓慢或不能是致残的主要原因。过去认为帕金森病的运动不能是由于肌强直所致,事实上两者并无因果关系。现已初步证明,帕金森病的运动减少和不能是一个很复杂的症状,它主要和皮质下锥体外系的驱动装置功能或锥体外系下行运动激活装置障碍有关。因为对运动不能的患者进行手术治疗后,肌强直症状明显改善,但其运动频度并非像服用多巴药物后成一致性改善。

3.8.2.4 姿势步态异常

姿势反射障碍是带给帕金森病患者生活困难的主要症状,它仅次于运动减少或运动不能。患者四肢、躯干和颈部肌强直呈特殊屈曲体姿,头部前倾,躯干俯屈,上肢肘关节屈曲,腕关节伸直,前臂内收,指间关节伸直,拇指对掌;下肢髋关节与膝关节均略呈弯曲,早期下肢拖曳,逐渐变为小步态,起步困难,起步后前冲,愈走愈快,不能及时停步或转弯,称之为“慌张步态”(festination),行走时上肢摆动减少或消失;转弯时因躯干僵硬,躯干与头部联带小步转弯,与姿势平衡障碍导致重心不稳有关。患者害怕跌倒,遇小障碍物也要停步不前。随疾病进展姿势障碍加重,晚期自坐位卧位起立困难。目前对帕金森病患者这种固有的姿势反射障碍的机制尚无明确解释,有人认为该症状主要与苍白球经丘脑至皮质的传出环路损害有关。

3.8.2.5 其他症状

①反复轻敲患者眉弓上缘可诱发眨眼不止(Myerson征),正常人反应不持续;可有眼睑阵挛(闭合眼睑轻度颤动)或眼睑痉挛(眼睑不自主闭合)。

②口、咽、腭肌运动障碍,使讲话缓慢,语音低沉单调,流涎等,严重时吞咽困难

③常见皮脂腺汗腺分泌亢进引起脂颜(oily face)、多汗消化蠕动障碍引起顽固性便秘交感神经功能障碍导致直立性低血压等,括约肌功能不受累。

④精神症状以抑郁多见,可出现焦虑、激动,部分患者晚期出现轻度认知功能减退、视幻觉,通常不严重。

3.8.3 帕金森病的临床分类与分型

王新德执笔,1984年10月全国锥体外系会议制定。

3.8.3.1 原发性(特发性帕金森病,即震颤麻痹)

①按病程分型:

A.良性型:病程较长,平均可达12年运动症状波动和精神症状出现较迟。

B.恶性型:病程较短,平均可达4年。运动症状波动和精神症状出现较早。

②按症状分型:

A.震颤型。

B.少动和强直型。

C.震颤少动和强直型伴痴呆型。

D.震颤少动和强直型不伴痴呆型。

③按遗传分型:

A.家族性帕金森病。

B.少年型帕金森病。

3.8.3.2 继发性(帕金森综合征、症状性帕金森综合征)

①感染性(包括慢性病毒感染)脑炎后帕金森综合征(嗜睡性脑炎、其他脑炎等)。

中毒性(一氧化碳、锰、二硫化碳氢化物甲醇等)。

③药物性(抗精神病药物如吩噻嗪类、丁酰苯类、萝芙木生物碱α-甲基多巴等)。

脑血管病变。

⑤脑肿瘤(特别是脑部中线肿瘤)。

⑥脑外伤。

⑦中脑空洞。

⑧代谢性(甲状腺功能减退、基底节钙化、慢性肝脑变性等)。

3.8.3.3 症状性帕金森综合征(异质性系统变性)

①进行性核上性麻痹。

②纹状体黑质变性。

③皮质齿状核黑质变性。

④橄榄脑桥小脑萎缩。

⑤Shy-Drager位置性低血压综合征。

⑥痴呆[关岛帕金森-痴呆-肌萎缩性侧索硬化综合征,Jacob-Creutfeldt病(皮质纹状体脊髓变性),Alzheimer及Pick病,正常颅压脑积水]。

遗传性疾病肝豆状核变性、Hallerrorden-Spatz病、Huntington病、脊髓小脑黑质变性等)。

3.9 帕金森病的并发症

可伴有自主神经功能紊乱的症状,如易汗、皮脂腺分泌多而油腻,唾液多而黏稠,惧热怕冷,小便淋漓、大便干结,少数病例可有下肢水肿。大部分患者还伴有高级神经功能紊乱症状,如痴呆、抑郁、性欲减退睡眠障碍、纳差、周身乏力疼痛等。

3.10 帕金森病的诊断

3.10.1 诊断要点

1.中老年发病,缓慢进展性病程[1]

2.四项主征(静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常)中肌强直及运动迟缓必备,症状不对称性[1]

(1)静止性震颤:常为首发症状,—侧起病,“搓丸样”动作,静止时明显[1]

(2)肌强直:可表现为“铅管样肌强直”或“齿轮样肌强直”[1]

(3)运动迟缓表现:随意动作减少,动作缓慢、笨拙,可呈现“面具脸”、“写字过小征”[1]

(4)姿势步态异常:行走时呈“慌张步态”[1]

3.左旋多巴治疗有效[1]

4.无眼外肌麻痹、小脑体征、直立性低血压、锥体外系损害和肌肉萎缩等[1]

3.10.2 内外常用的诊断与鉴别诊断标准

3.10.2.1 原发性帕金森病(IPD)的诊断

王新德执笔1984年10月全国锥体外系会议制定的标准如下:

①至少要具备下列4个典型的症状和体征(静止性震颤、少动、僵直、位置反射障碍)中的2个。

②是否存在不支持诊断原发性帕金森病的不典型症状和体征,如锥体束征、失用性步态障碍、小脑症状、意向性震颤、凝视麻痹、严重的自主神经功能障碍、明显的痴呆伴有轻度锥体外系症状。

脑脊液中高香草酸减少,对确诊早期帕金森病(PD)和特发性震颤(ET)、药物性帕金森综合征与帕金森病是有帮助的。一般而言,ET有时与早期原发性帕金森病很难鉴别,ET多表现为手和头部位置性和动作性震颤而无肌张力增高和少动。

3.10.2.2 继发性帕金森综合征(SPDS)的诊断

①药物性PS(MPS):药物性PS与原发性帕金森病在临床上很难区别,重要的是依靠是否病史上有无服用抗精神病药物史。另外,药物性PS的症状两侧对称,有时可伴有多动症侧会先出现症状。若临床鉴别困难时,可暂停应用抗精神病药物,假若是药物性,一般在数周至6个月PS症状即可消失。

②血管性PS(VPS):该征的特点为多无震颤,常伴有局灶性神经系统体征(如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳等),病程多呈阶梯样进展,L-多巴制剂治疗一般无效。

3.10.2.3 症状性帕金森病综合征(异质性系统变性)的诊断

①进行性核上性变性:有时与帕金森病很难鉴别。进行性核上性麻痹的临床特点主要为动作减少,颈部强直并稍后仰及假性延髓麻痹和向上凝视麻痹。

②橄榄脑桥小脑萎缩:原发性帕金森病应与本病进行鉴别。橄榄脑桥小脑变性临床也可表现为少动、强直、甚至静止性震颤。但多同时有共济失调等小脑症状。CT检查亦可见特征性的改变。血谷氨酸脱羧酶活力减低。

③纹状体黑质变性:本病与原发性帕金森病很想象,临床上很难鉴别,主要依靠病理诊断。若临床上L-多巴治疗无效时,应考虑纹状体黑质变性可能。

④Shy-Drager位置性低血压综合征:临床表现为位置性低血压、大小便失禁、无汗、肢体远端小肌肉萎缩等。有时也可伴有帕金森病综合征。若临床发现患者有帕金森病综合征和轻度自主神经障碍症状,就需要与原发性帕金森病鉴别。

⑤痴呆:痴呆伴有帕金森综合征不罕见。A.Alzheimer病:晚期Alzheimer病除痴呆外,尚有锥体外系症状,如少动、强直和口面多动。另外由于帕金森病甚至早期也可伴有痴呆,因此需依靠随访对两者进行鉴别;B.正常颅压脑积水:本病表现为步态障碍、尿失禁和痴呆。有时也可出现帕金森病的症状,如少动、强直、和静止性震颤等。CT检查对鉴别有帮助。放射性核素脑池造影对诊断正常颅压脑积水也有重要意义。

⑥遗传变性疾病:

A.苍白球-黑质色素变性病(Hallervorden-Spatz disease)。

B.Huntinton舞蹈病。

C.Lubag(X-连肌张力失常-PDS)。

D.线粒体细胞病伴纹状体坏死

E.神经棘红细胞增多症(β-脂蛋白缺乏症)。

F.肝豆状核变性(Wilson病)。

原发性帕金森病在这些临床类型中占总数75%~80%;继发性(或症状性)帕金森病相对少见;遗传变性病与帕金森迭加综合征占10%~15%。

对大多数已有明显的动作缓慢、减少、肌强直、震颤的中老年患者均会被考虑到原发性帕金森病,而对那些早期或症状不典型的病例有时确会被误诊

3.10.3 实验室检查

1.血清肾素活力降低、酪氨酸含量减少;黑质和纹状体内NE、5-HT含量减少,谷氨酸脱羧酶(GAD)活性较对照组降低50%。

2.CSF中GABA下降,CSF中DA和5-HT的代谢产物HVA含量明显减少。

3.生化检测 放免法检测CSF生长抑素含量降低。尿中DA及其代谢产物3-甲氧酪胺、5-HT和肾上腺素、NE也减少。

3.10.4 其他辅助检查

1.脑CT、MRI检查无特殊改变。

2.功能显像检测 ①DA受体功能显像:帕金森病除纹状体DA递质显着降低,纹状体DA受体,主要是D2受体功能改变,PET和SPECT可动态观察DA受体,SPECT较简便经济,特异性D2受体标记物123碘Iodobenzamide(123I-IBZM)合成使SPECT应用广泛;②DA转运体(dopamine transpoter,DAT)功能显像:纹状体突触前膜DAT可调控突触间隙中DA有效浓度,使DA对突触前和突触后受体发生时间依赖性激动,应用123I-β-CTT SPECT可检测DAT功能,早期帕金森病患者DAT功能较正常下降31%~65%,用于帕金森病早期和亚临床诊断;③神经递质功能显像:18F-dopa透过血脑屏障入脑,多巴脱羧酶将18F-dopa转化为18F-DA,帕金森病患者纹状体区18F-dopa放射性聚集较正常人明显减低,提示多巴脱羧酶活性降低。

3.神经电生理学 常规脑电图描记正常,脑诱发电位可有非特异性异常改变。近几年研究报道较多的是事件相关电位(ERP)和体感(SEP)及视觉诱发电位VEP)。多数报告认为帕金森病患者大约l/2患者可有ERP异常,约1/3患者的SEP和VEP异常。这些非特异性电生理学改变的价值则趋向于与认知功能障碍或递质异常有关。

4.基因检测 在少数家族性帕金森病患者,采用DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析等可发现基因突变。限制性片段长度多态性分析(RFLP)可间接诊断帕金森病,已证明帕金森病可家族性聚集发病,但尚未确定致病基因,基因连锁分析受到很多因素限制,需检测多个位点提高诊断可靠性,要求家系成员尽可能完整,获取较多信息量。

5.药物试验

(1)左旋多巴试验(Levodopa test):①试验前24h停用左旋多巴、多巴受体激动药、抗胆碱能药抗组胺药;②试验前30min和试验开始前各进行一次临床评分;③早8~9时病人排尿便,然后口服375~500mg美多巴;④服药45~150min按Web-ster评分标准反复测病人功能分级;⑤病情减轻为阳性反应。

(2)美多巴弥散剂(Madopar DM)试验:有很多优点,药物吸收快,很快达到有效浓度,代谢快,用药量较小,可短时间(10~30min)内确定病人对左旋多巴反应。对帕金森病诊断、鉴别诊断及药物选择等有价值。

(3)阿朴吗啡试验(apomorphine test):①②项同左旋多巴试验;③皮下注射阿朴吗啡2mg;④用药后30~120min,按Webster评分标准反复测病人功能分级;⑤病情减轻为阳性反应,如阴性可分别隔4h用3mg,5mg或10mg阿朴吗啡重复试验。

3.11 需要与帕金森病鉴别的疾病

帕金森病需注意与继发性帕金森病综合征、多系统萎缩、原发性震颤、脑血管病、多巴反应性肌张力障碍抑郁症等疾病相鉴别。

特发性帕金森病须与家族性帕金森病、Parkinson综合征鉴别,早期不典型病例须与遗传病或变性病伴Parkinson综合征鉴别。

3.11.1 家族性帕金森病

约占10%,为不完全外显率常染色体显性遗传,可用DNA印迹技术、PCR和DNA序列分析等,检测α-突触核蛋白基因、Parkin基因突变,易感基因分析如细胞色素P450-2D6基因突变等。

3.11.2 Parkinson综合征

有明确病因,继发于药物、感染、中毒、脑卒中和外伤等。

(1)脑炎后Parkinson综合征:20世纪上半叶流行的昏睡性(von Economo)脑炎常遗留帕金森综合征,目前罕见。

(2)药物或中毒性Parkinson综合征:神经安定剂(酚噻嗪类及丁酰苯类)、利血平胃复安、α-甲基多巴、锂、氟桂嗪等可导致帕金森综合征;MPTP、锰尘、CO、二硫化碳中毒或焊接烟尘亦可引起。

(3)动脉硬化性Parkinson综合征:多发性脑梗死偶导致Parkinson综合征,患者有高血压、动脉硬化及脑卒中史,假性球麻痹、病理征和神经影像学检查可提供证据。

(4)外伤性如拳击性脑病,其他如甲状腺功能减退、肝脑变性、脑瘤和正常压力性脑积水等可导致Parkinson综合征。

3.11.3 遗传病伴Parkinson综合征

(1)弥散性路易体病(diffuse Lewis body disease,DLBD):多见于60~80岁,痴呆、幻觉、帕金森综合征运动障碍为临床特征,痴呆早期出现,进展迅速,可有肌阵挛,左旋多巴反应不佳,但副作用敏感

(2)肝豆状核变性(Wilson病):可引起帕金森综合征,青少年发病,一或两侧上肢粗大震颤,肌强直、动作缓慢或不自主运动,肝损害和角膜K-F环,血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性降低,尿铜增加等。

(3)亨廷顿(Huntington)病:运动障碍以肌强直、运动减少为主,易误诊为帕金森病。

3.11.4 变性病伴Parkinson综合征

(1)多系统萎缩(MSA):累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统,可有帕金森病样症状,对左旋多巴不敏感。

包括:纹状体黑质变性(SND),表现运动迟缓、肌强直,可有锥体系、小脑和自主神经症状,震颤不明显。 Shy-Drager综合征(SDS),自主神经症状突出,直立性低血压、无汗、排尿障碍和阳萎,以及锥体束、下运动神经元和小脑体征等。橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),小脑及锥体系症状突出,MRI显示小脑和脑干萎缩。

(2)进行性核上性麻痹(PSP):可有运动迟缓和肌强直,早期姿势步态不稳和跌倒,垂直凝视不能,伴额颞痴呆、假性球麻痹、构音障碍及锥体束征,震颤不明显,左旋多巴反应差。

(3)皮质基底节变性(CBGD):表现肌强直、运动迟缓、姿势不稳、肌张力障碍和肌阵挛等,可有皮质复合感觉缺失、一侧肢体忽略、失用、失语和痴呆等皮质损害症状,眼球活动障碍和病理征,左旋多巴治疗无效。

(4)Alzheimer病伴Parkinson综合征。

(5)抑郁症:可有表情贫乏、言语单调、自主运动减少,帕金森病患者常并存。抑郁症无肌强直和震颤,抗抑郁药试验治疗可能有助于鉴别。

(6)特发性震颤:多早年起病,姿势性或动作性震颤,影响头部引起点头或摇晃,帕金森病典型影响面部、口唇。本病无肌强直和运动迟缓,约1/3的患者有家族史,饮酒或服心得安震颤明显减轻。

3.12 帕金森病的治疗方案

3.12.1 帕金森病早期治疗

帕金森病早期黑质-纹状体系统存留的DA神经元可代偿地增加DA合成,推荐采用理疗(按摩、水疗)和体育疗法(关节活动、步行、平衡及语言锻炼、面部表情肌操练)等,争取患者家属配合,鼓励患者多主动运动,尽量推迟药物治疗时间。若疾病影响患者日常生活和工作,需药物治疗。

在疾病早期(尚未影响日常生活和工作能力),主要采用功能锻炼和物理治疗的方法,尽量推迟使用药物,尤其是左旋多巴类药物[1]

3.12.2 帕金森病的药物治疗

3.12.2.1 治疗目的

药物治疗帕金森病的目的主要是改善症状,还不能达到阻止疾病进展的目的[1]。治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状,并尽可能延迟症状控制的年限,同时尽量减少药物的不良反应和并发症[1]

药物治疗用以恢复纹状体DA与Ach递质系统平衡,应用抗胆碱能和改善DA递质功能药物,改善症状。

3.12.2.2 诊疗的原则

综合诊疗、药物治疗为主、改善症状、延缓病程、提高生活质量[1]

3.12.2.3 用药原则

①强调治疗方案个体化,小剂量开始,缓慢增加剂量,应坚持“细水长流,不求全效”的原则,达到用“最小的剂量达到最满意的效果”[1]

从小剂量开始,缓慢递增,尽量用较小剂量取得满意疗效;

治疗方案个体化,根据患者年龄、症状类型和程度、就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物;

②单药不能维持疗效时,可考虑联合用药,不能随意增减药物,避免突然停药。如服用金刚烷胺过程中一旦出现意识模糊和幻觉等精神症状,不管患者对药物反应如何,均应缓慢撤药[1]。联合多种药物出现副作用时,应逐步减量或停药,应根据“后上先撤”原则[1]

③帕金森病药物治疗复杂,近年来推出的辅助药物DR激动药、MAO-B抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)等,与复方多巴合用可增强疗效、减轻症状波动、降低复方多巴剂量,单独使用疗效不理想,应权衡利弊,适当选择联合用药。

④在功能失代偿初期应尽可能首选非左旋多巴类药物(抗胆碱能药、金刚烷胺、受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂等)[1]

3.12.2.4 抗胆碱能药

抗胆碱能药对震颤和强直有效,对运动迟缓疗效较差,适于震颤明显年龄较轻患者。

苯海索,开始一日1mg,以后每3~5日增加2mg至疗效最佳而又不出现不良反应为止,分3~4次服,一日极量为20mg[1]。老年人酌情减量[1]。使用苯海索时注意按时服药,如果发生漏服应尽快补服,如离下次服药时间不到2小时,则不宜补服,且下次剂量不需要加倍[1]。长期应用可能影响认知功能,因此70岁以上老年人慎用[1]

常用安坦(artane)1~2mg口服,3次/d;开马君(kemadrin)2.5mg口服,3次/d,逐渐增至20~30mg/d。其他如苯甲托品(cogentin)、环戊丙醇(cycrimine)、安克痉(akineton)等,作用与安坦相似。副作用包括口干、视物模糊、便秘和排尿困难,严重者有幻觉、妄想青光眼前列腺肥大患者禁用,可影响记忆功能,老年患者慎用。

3.12.2.5 金刚烷胺(amantadine)

金刚烷胺对改善运动缓慢和强直症状比对震颧好[1]

金刚烷胺可以促进DA在神经末梢释放,阻止再摄取,并有抗胆碱能作用,是谷氨酸拮抗药,可能有神经保护作用,可轻度改善少动、强直和震颤等,早期可单独或与安坦合用。

一般起始剂量50mg,一日2次,可用至100mg,一日1次,一周后增加至100mg,一日2次,通常与其他药物联合治疗,每日极量400mg[1]

起始剂量50mg,2~3次/d,1周后增至100mg,2~3次/d,一般不超过300mg/d,老年人不超过200mg/d。药效可维持数月至1年。副作用较少,如不安、意识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿和心律失常等,肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡和肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。

也可用其衍生物盐酸美金刚烷(memantine hydrochloride)。

3.12.2.6 多巴胺替代疗法

一般采用左旋多巴脱羧酶抑制剂的复方制剂,常用多巴丝肼左旋多巴/苄丝肼,200mg/50mg),适用于各种类型和各阶段的帕金森病患者[1]。第一周开始剂量125mg,一日2次,第二周起每日剂量增加125mg直至合适的治疗量,有效剂量通常在一日500~1000mg,分3~4次服,总量不宜超过一日1000mg[1]。少数患者首次剂量可由62.5mg开始,每3~5天加量一次,逐渐增加至合适疗效最好又不出现不良反应的治疗剂量[1]

左旋多巴(L-dopa)及复方左旋多巴

L-dopa是治疗帕金森病有效药物或金指标。作为DA前体可透过血脑屏障,被脑DA能神经元摄取后脱羧变为DA,改善症状,对运动减少有特殊疗效。由于95%以上的L-dopa在外周脱羧成为DA,仅约1%通过BBB进入脑内,为减少外周副作用,增强疗效,多用L-dopa与外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)按4∶1制成的复方制剂(复方L-dopa),用量较L-dopa减少3/4。

复方左旋多巴剂型:包括标准片、控释片、水溶片等。标准片如美多巴(madopar)和帕金宁(sinemet):①Madopar由L-dopa与苄丝肼按4∶1组成,美多巴250为L-dopa200mg+苄丝肼50mg,美多巴125为L-dopa100mg+苄丝肼25mg;国产多巴丝肼胶囊成分与美多巴相同;②帕金宁(Sinemet250和Sinemet125)由L-dopa与卡别多巴按4∶1组成。

控释剂包括两种:①息宁控释片(sinemet CR):L-dopa200mg+卡别多巴50mg,制剂中加用单层分子基质结构,药物不断溶释,达到缓释效果,口服后120~150min达到血浆峰值浓度;片中间有刻痕,可分为半片服用,保持缓释特性;②美多巴液体动力平衡系统(Madopar-HBS):L-dopa100mg+苄丝肼25mg及特殊赋形剂组成,胶囊溶解时药物基质表面形成水化层,通过弥散作用逐渐释放。

水溶片有弥散型美多巴(madopar dispersible),剂量为125mg,由L-dopa100mg+苄丝肼25mg组成。其特点易在水中溶解,便于口服,吸收迅速,很快达到治疗阈值浓度,使处于“关闭”状态的帕金森病患者在短时间内(10min左右)迅速改善症状,且作用维持时间与标准片基本相同。该剂型适用于有吞咽障碍或置鼻饲管、清晨运动不能、“开”期延迟、下午“关”期延长、剂末肌张力障碍的帕金森病患者。

用药时机:何时开始复方L-dopa治疗尚有争议,长期用药会产生疗效减退、症状波动及运动障碍等并发症。一般应根据患者年龄、工作性质、疾病类型等决定用药。年轻患者可适当推迟使用,早期尽量用其他抗帕金森病药,患者因职业要求不得不用L-dopa时应与其他药物合用,减少复方L-dopa剂量。年老患者可早期选用L-dopa,因发生运动并发症机会相对较少,对合并用药耐受性差。

用药方法:从小剂量开始,根据病情逐渐增量,用最低有效量维持。①标准片:复方L-dopa开始用62.5mg(1/4片),2~3次/d,根据需要逐渐增至125mg,3~4次/d;最大剂量不超过250mg,3~4次/d;空腹(餐前1h或餐后2h)用药疗效好;②控释片:优点是减少服药次数,有效血药浓度稳定,作用时间长,可控制症状波动;缺点是生物利用度较低,起效缓慢,标准片转换成为控释片时每天剂量应相应增加并提前服用;适于伴症状波动或早期轻症患者;③水溶片:易在水中溶解,吸收迅速,10min起效,作用维持时间与标准片相同,适于吞咽障碍、清晨运动不能、“开关”现象和剂末肌张力障碍患者。

副作用:周围性副作用常见恶心呕吐、低血压和心律失常(偶见)等,用药后可逐渐适应,餐后服药、加用吗叮啉可减轻消化道症状。中枢性副作用包括症状波动、运动障碍和精神症状等,症状波动和运动障碍是常见的远期并发症,多在用药4~5年后出现。闭角型青光眼精神病患者禁用。

3.12.2.7 DA受体激动药

DA包括五种类型受体,D1R和D2R亚型与帕金森病治疗关系密切。DR激动药共同作用特点是:①直接刺激纹状体突触后DR,不依赖于DDC将L-dopa转化为DA发挥效应;②血浆半衰期(较复方多巴)长;③可能对黑质DA能神经元有保护作用。早期DR激动药与复方多巴合用,不仅能提高疗效,减少复方多巴用量,且可减少或避免症状波动或运动障碍发生。

适应证:帕金森病后期患者用复方多巴治疗产生症状波动或运动障碍,加用DR激动药可减轻或消除症状,减少复方多巴用量。疾病后期因黑质纹状体DA能系统缺乏DDC,不能把外源性L-dopa脱羧转化为DA,用复方多巴完全无效,用DR激动药可能有效。单用DA受体激动药疗效不佳,一般主张与复方L-dopa合用,发病年龄轻的早期患者可单独应用。应从小剂量开始,渐增量至获得满意疗效而不出现副作用。副作用与复方L-dopa相似,症状波动和运动障碍发生率低,体位性低血压和精神症状发生率较高。

常用制剂:主要是溴隐亭培高利特。①溴隐亭(bromocriptine):激活D2受体,开始0.625mg/d,每隔3~5天增加0.625mg,通常治疗剂量7.5~15mg/d,分3次服;副作用与左旋多巴类似,错觉和幻觉常见,精神病史患者禁用,相对禁忌证包括近期心肌梗死、严重周围血管病和活动性消化性溃疡等;②培高利特(pergolide):激活D1和D2两类受体,开始0.025mg/d,每隔5天增加0.025mg,一般有效剂量O.375~1.5mg/d,最大不超过2.0mg/d,1~3h达血浆峰值浓度,半衰期较长(平均30h),较溴隐亭抗帕金森病作用稍强,作用时间亦长,溴隐亭治疗无效时改用培高利特可能有效;③泰舒达缓释片(trastal SR):化学成分为吡贝地尔,是选择性D2/D3多巴胺受体激动药,剂量为150~250mg/d,对中脑-皮质和边缘叶通路D3R有激动效应,改善震颤作用明显,对强直和少动也有作用;④麦角乙脲(lisuride):具有较强选择性D2R激动作用,对D1R作用很弱,从小剂量开始,0.05~0.1mg/d,逐渐增量,平均有效剂量为2.4~4.8mg/d;按作用-剂量比,作用较溴隐亭强10~20倍,半衰期短(平均2.2h),作用时间短,为水溶性,可静脉或皮下输注泵应用,用于复方多巴治疗出现明显“开-关”现象;⑤阿朴吗啡(apomorphine):D1和D2R激动药,可显着减少“关期”状态,对症状波动,尤其“开-关”现象和肌张力障碍有明显疗效,采取笔式注射法给药后5~15min起效,有效作用时间60min,每次给药0.5~2mg,每天可用多次,便携式微泵皮下持续灌注法可使患者每天保持良好运动功能;也可经鼻腔给药,但长期用药可刺激鼻黏膜;⑥卡麦角林(cabaser):是所有DR激动药中半衰期最长(70h),作用时间最长,适于帕金森病后期长期应用复方多巴产生症状波动和运动障碍患者,有效剂量2~10mg/d,平均4mg/d,只需1次/d,较方便;⑦普拉克索(Pramipexole,0.125mg,3次/d,逐渐加量至0.5~1.0mg,3次/d)和罗吡尼洛(Ropinirole,0.25mg,3次/d,逐渐加量至2~4mg,3次/d),均非麦角衍生物,无麦角副作用,用于早期或进展期帕金森病,症状波动和运动障碍发生率低,常见意识模糊、幻觉及直立性低血压。

3.12.2.8 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂

抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量。合用复方L-dopa有协同作用,减少L-dopa约1/4用量,延缓开关现象,有神经保护作用。常用思吉宁(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5~5mg,2次/d,宜早、午服用,傍晚服用可引起失眠。副作用有口干、胃纳少和体位性低血压等,胃溃疡患者慎用。Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制剂,目前临床应用报道不多。

有学者主张此类药与维生素E合用,称DATA-TOP方案(deprenyl andtocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism),作为神经保护剂用于早期轻症患者,可能延缓疾病进展。维生素E是天然自由基清除剂,有抗氧化作用,帕金森病早期尤其未经治疗患者用维生素E与丙炔苯丙胺可能减缓黑质细胞变性、延缓疾病进展。近年国外有人提倡丙炔苯丙胺2.5mg口服,1次/d,渐加至2.5mg,2次/d,再加至5mg,2次/d;同时服用维生素E2000U,1次/d。但目前对此方案仍有争议,须继续观察评价。

3.12.2.9 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂

抑制L-dopa外周代谢,维持L-dopa稳定血浆浓度,加速通过BBB,阻止脑胶质细胞内DA降解,增加脑内DA含量。与美多巴或息宁合用增强后者疗效,减少症状波动反应,单独使用无效。副作用可有腹泻头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛尿色变浅等,用药期间须监测肝功能。

常用制剂:①托可朋(tolcapone):亦名答是美(tasmar),100~200mg口服,3次/d,副作用有腹泻、意识模糊、运动障碍和转氨酶升高等,应注意肝脏毒副作用;具有周围和中枢COMT抑制作用,临床试验显示,应用复方多巴疗效减退的69例帕金森病加用托可朋100~150mg,3次/d,疗程6个月,有效率98.5%,无明显毒副作用,可与复方多巴和MAO-B抑制剂合用;②恩他卡朋(entacapone):亦名珂丹(comtan),是周围COMT抑制剂,100~200mg口服,5次/d为宜,与托可朋不同的是迄今无严重肝功能损害报道。

3.12.2.10 兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗药及释放抑制剂

EAA可损害黑质细胞,抑制剂有神经保护作用,可增强L-dopa作用。但目前尚无临床有效治疗的报道。

3.12.2.11 铁螯合剂

帕金森病患者黑质Fe2+浓度明显增加,铁蛋白含量显着减少。给予铁螯合剂可降低Fe2+浓度,减少氧化反应。目前常用21-氨基固醇(21-aminosteroide),可通过血脑屏障与Fe2+结合,抑制脂质过氧化,对黑质细胞有保护效应。

3.12.2.12 神经营养因子(neurotrophic factors)

对神经元发育、分化及存活起重要作用,选择性作用于DA能神经元的神经营养因子有助于帕金森病防治。神经营养因子包括酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF、bFGF)、上皮生长因子(EGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)及Neurturin等。GDNF和Neurturin对中脑DA能神经元特异性强。

3.12.2.13 中药针灸

中药或针灸对帕金森病治疗有一定的辅佐作用,需与西药合用,单用疗效不理想。

3.12.3 外科治疗

立体定向手术治疗帕金森病始于20世纪40年代,近年来随着微电极引导定向技术的发展,利用微电极记录和分析细胞放电特征,可精确定位引起震颤和肌强直的神经元,达到细胞功能定位,可显着提高手术疗效和安全性。手术可纠正基底节过高的抑制性输出,适应证为药物治疗失效、不能耐受或出现运动障碍(异动症)的患者,年龄较轻,症状以震颤、强直为主且偏于一侧者效果较好,术后仍需用药物治疗。

3.12.3.1 苍白球毁损术(pallidotomy)

近年来随着微电极引导定向技术的发展,使定位精确度达到0.1mm,进入到细胞水平,达到准确功能定位,确定电极与苍白球各结构及相邻视束和内囊的关系,有助于寻找引起震颤和肌张力增高的神经元。用此法确定靶点,手术效果较好,改善帕金森病运动症状,尤其运动迟缓,很少产生视觉受损等并发症。

3.12.3.2 丘脑毁损术

丘脑毁损术是用立体定向手术破坏一侧丘脑腹外侧核、豆状襻及丘脑底核,对帕金森病的震颤疗效较好,最佳适应证是单侧严重震颤。单侧丘脑毁损术并发症较少,双侧毁损术可引起言语障碍、吞咽困难及精神障碍等并发症,不主张采用。

3.12.3.3 深部脑刺激疗法(deep brain stimulation,DBS)

深部脑刺激疗法(deep brain stimulation,DBS)是将高频微电极刺激装置植入帕金森病患者手术靶点,高频电刺激产生的电压和频率高于病变神经元产生的电压和频率,从而起到抑制作用。DBS优点是定位准确、损伤范围小、并发症少、安全性高和疗效持久等,缺点是费用昂贵。美国FDA已批准临床应用DBS治疗帕金森病。

立体定向放射治疗(γ-刀,X-刀)

利用立体定向原理,用计算机精确计算靶点,一次大剂量窄束高能射线精确地聚焦破坏靶点,靶点外正常组织受剂量极小。射线包括60钴(60CO)产生的γ-射线(γ-刀)及直线加速器产生的X射线(X-刀)。适应证与立体定向毁损术相同,但疗效不如后者,副作用较多,目前不推荐使用。

3.12.4 细胞移植基因治疗

细胞移植是将自体肾上腺髓质或异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者纹状体,纠正DA递质缺乏,改善帕金森病运动症状。酪氨酸羟化酶(TH)和神经营养因子基因治疗正在探索中,是有前景的新疗法。将外源TH基因通过exvivo或invivo途径导入动物或患者脑内,导人的基因经转录翻译合成TH,促使形成DA。目前存在供体来源困难、远期疗效不肯定及免疫排斥等问题。

3.12.5 康复治疗

对患者进行语言、进食、行走及各种日常生活训练和指导,对改善生活质量十分重要。晚期卧床者应加强护理,减少并发症发生。康复包括语音语调训练,面肌锻炼,手部、四肢及躯干锻炼,松弛呼吸肌锻炼,步态及平衡锻炼,姿势恢复锻炼等。

3.13 帕金森病预后

帕金森病是慢性进展性疾病,目前无根治方法,多数患者发病数年仍能继续工作,也可迅速发展致残。疾病晚期可因严重肌强直和全身僵硬,终至卧床不起。死因常为肺炎骨折等并发症。

3.14 帕金森病的预防

特发性帕金森病是中老年人常见的神经系统变性疾病,尚无有效预防办法。早期诊断治疗,加强对患者的护理,可有效提高患者生活质量。

3.15 帕金森患者日常保健

1、忌过热和过冷食物,不吃有刺激性的调味品,牛奶不能喝;

2、多食软食、蔬菜和水果,每天摄入足够的纤维素和水很重要;

3、应加强肢体功能锻炼,预防并发症。

4 中医·帕金森病

帕金森病又称震颤麻痹,归属中医“颤证”范畴。《黄帝内经素问·至真要大论》曰:“诸风掉眩,皆属于肝。”说明本病属风象,与肝有关,此论一直为后世所宗。关于本病较明确的记载,在甘医籍中应推明代《证治准绳》,其“杂病”节云:“颤,摇也;振,动也;筋脉约束不住而不能任持,风之象也。”并指出:“此病壮年鲜有,中年之后始有之,老年尤多,夫老年阴血不多,少水不能制盛火,极为难治。”清代的《张氏医通》卷六进一步指出本病主要是风、火、痰为患,并分别立方。《医宗己任编》则云:“大抵气血俱虚不能荣养筋骨,故为之振摇,而不能主持也。”并提出以人参养荣汤等治疗本病虚证,从而使本病的理法方药日趋完善。

4.1 近现代中医治疗帕金森病进展

现代中医治疗帕金森病,最早觅于1955年用针灸治疗的临床报道,但此后一直未引起重视。从70年代中期起,应用中医中药个案报道陆续出现。治疗以滋阴熄风益气活血及养血疏筋等为主。自1979年报道中西医结合治疗震颤麻痹48例临床分析以来,关于本病的大样本观察垠道逐渐增多。根据本病肝风内动的特征,部分患者伴有血瘀证候,以“治风先治血,血行风自灭”为理论指导,在平肝熄风治法中增投养血活血之品,是这一时期的论治特点。80年代,对本病的病机认识渐趋一致,认为肝肾不足、气血亏虚是本虚与内风瘀血、痰热之标实相兼为患,同时进一步认识到重用活血化痰药对减轻震颤的重要性。值得一提的是,从70年代中期起,国内不少医家应用针灸治疗本病,包括体针头针电针穴位注射等多种方法。也有用推拿气功验方等法治疗获效的报道。至1990年,就所收集到的29篇(包括个、验案)文献资料统计病例为387例,其中痊愈84例,显效94例,好转158例,无效48例,总有效率为87.6%。中医药治疗本证方法较多,疗效较肯定,具有一定优势,由此看出其潜力是很大的。

有关震颤麻痹中医药治疗的机理研究,报道尚不多。有人通过肌电图观察,发现用中药治疗后,震颤明显好转的患者群放电位明显减少。

虽然用中医药治疗本病取得了一定疗效,且具有副作用少,病人较易接受等优点,但还无很大把握,其有效方药尚有待进一步发掘,治愈、显效率有待进一步提高,治疗机理有待进一步探索,特别是发挥中西医药的协同作用,取长补短,应是目前的首要任务。

4.2 帕金森病的病因病机

综合古今医家经验,多数医者认为本病之发生与年老体衰、七情内郁、饮食不当等有关,其病机可归纳如下:

肾阴亏 是本病的主要病机。肝主藏血,肾主藏精,老年人多血虚精亏,加之摄生不慎,或疾病所伤,致肝肾阴虚,筋脉失养,不能制约肝阳,而肝风内动造成颤动振掉拘急强直。

气血两虚 多因劳倦过度,饮食失节,或思虑内伤,心脾俱损,以致气血不足,不能荣于四末,筋脉失于濡养,而致震颤之疾。

气滞血瘀 情志内郁,或痰湿气滞不畅,鼓动不能,血行缓慢而瘀阻脉道,致筋脉失濡而手足颤动,动作减少,屈伸不利。

痰热动风 五志过极,木火太甚,风火相煽,痰热互阻,寇伐脾土脾主四肢,故见四肢颤动;若风火盛而脾虚,则津液不行,痰湿停聚,风痰邪热阻滞经络,发为颤证。

4.3 帕金森病的中医辨证治疗

由于古今医家对本病病因病机的认识比较一致,因此各家辨证分型相对集中,一般归纳为四型论治。

4.3.1 疗效标准

一般根据患者神经系统症状、体征和工作能力等进行综合判定。

临床治愈:治疗后患者主要症状和体征基本消失,生活可以自理和参加部分工作。

显效:患者主要症状、体征明显减轻,基本生活或工作能力得以改善。

好转:主要症状及体征均有好转,运动仍有一定困难或较常人缓慢者。

无效:治疗已满3个月,症状和体征均无改善者。

4.3.2 肝肾阴虚

4.3.2.1 症状

躯干僵硬,抖动不已,伴有头痛头昏耳鸣目糊,五心烦热,口干舌燥,腰部酸软,失眠多梦,大便干结,舌红少苔,脉细数或弦细数。

4.3.2.2 治法

补益肝肾,滋阴熄风。

4.3.2.3 处方

生地15克,熟地15克,何首乌12克,玄参9克,钩藤克,白蒺藜9克,羚羊角粉0.3克,生牡蛎20克,丹参12克,赤芍9克,杜仲9克。

用法:每日1剂,水煎,分2次服。

4.3.2.4 疗效

用上方共治疗51例,显效10例,好转29例,无效12例,总有效率为76.5%。

4.3.2.5 常用成方

可选用杞菊地黄丸合羚羊钩藤汤、叁甲复脉汤等加减。

4.3.3 气血两虚

4.3.3.1 症状

肢体震颤,面色苍白,全身乏力,动作困难,自汗怕冷,少气懒言,胃纳减少,便溏浮肿舌质淡红,脉象沉细。

4.3.3.2 治法

益气养血熄风止颤。

4.3.3.3 处方

黄芪12克,党参9克,当归12克,白芍9克,天麻9克,钩藤12克,珍珠母30克,丹参9克,鸡血藤9克,羚羊角粉0.3克。

用法:每臼1剂,水煎,分2次服。

4.3.3.4 疗效

用上方共治疗31例,显效7例,好转11例,无效13例,总有效率为58%。

4.3.3.5 常用成方

可选用归脾汤补阳还五汤等加减。

4.3.4 气滞血瘀

4.3.4.1 症状

四肢或头部、下颌呈固定式的抖动,屈伸不利,躯干或肢体有固定不移的疼痛或麻木,面色黯黑,舌质暗紫或有瘀斑,脉细涩。

4.3.4.2 治法

活血化瘀,通络熄风。

4.3.4.3 处方

桃仁12克,红花9克,赤芍9克,川芎6克,当归9克,丹参12克,苏木9克,地鳖虫9克,炮山甲15克,鸡血藤9克,熟地9克,淮牛膝9克,杞子9克,首乌12克,白芍6克。

用法:每日1剂,水煎,分2次服。

4.3.4.4 疗效

用上方共治疗本病18例,显效9例,好转7例,无效2例,总有效率为88.9%。

4.3.4.5 常用成方

可选用通窍活血汤逍遥散等加减。

4.3.5 痰热动风

4.3.5.1 症状

形体稍胖,神呆懒动,胸脘痞问,口干,头晕咯痰色黄,项背强急或肢体振颤,舌红,苔黄腻,脉弦细数。

4.3.5.2 治法

清热豁痰,熄风通络。

4.3.5.3 处方

全瓜蒌12克,胆南星6克,竹沥9克,钩藤12克,天麻9克,羚羊角粉0.3克,珍珠母30克,丹参12克,赤芍9克。

用法:每日1剂,水煎,分2次服。

4.3.5.4 疗效

用上法共治疗6例,临床治愈1例,显效2例,好转1例,无效2例,总有效率为66.7%。

4.3.5.5 常用成方

可选用温胆汤合羚羊钩藤汤等加减。

以上分型是相对的,少数病例症状可不典型,并可同时出现多个证型的症状和特征互相错杂或转化。故治疗时必须抓住疾病不同时期的主要矛盾,以提高临床疗效。

以上四型中,如气虚症状明显,重用黄芪、党参,酌加白术山药炙甘草;血虚甚加阿胶桂圆肉桑椹子旱莲草血瘀甚加红花、山甲莪术;肌肉僵硬明显加金钱白花蛇僵蚕、蝉衣、地龙项强葛根;上肢酸麻加姜黄;下肢酸麻加川牛膝;全身或四肢关节酸痛虎杖金雀根威灵仙徐长卿秦艽;头痛头晕加白芷、葛根、川芎、菊花;脾虚湿重加半夏陈皮茯苓砂仁

4.4 帕金森病的专方治疗

4.4.1 熄风汤

组成:天麻12克,全蝎5克,钩藤12克,洋金花0.6克,蜈蚣2条。

加减:头晕耳鸣,腰酸腿软加龟版、生地、熟地、山萸肉;面色无华,食少倦怠,头晕乏力加人参、白术、当归、熟地;胸脘痞闷,咯痰色黄,苔黄腻加胆南星、枳实竹茹等。

用法:每日1剂,水煎两次,两煎液混合;早晚分服。重者每日2剂。

疗效:用上方共治疗58例,治愈47例,好转9例,无效2例,总有效率为96.5%。

4.4.2 养肝熄风汤

组成:生地15克,白芍15克,当归12克,川芎9克,玄参15克,女贞子12克,钩藤5克,阿胶12克,僵蚕9克,全蝎6克,蜈蚣2条,甘草6克。

用法:每日1剂,水煎,早晚分服。

疗效:用上方共治疗3例,远期疗效满意。

4.4.3 中麻Ⅰ号针剂

组成:洋金花单味提取物。

用法:治疗当日清晨禁食,排空小便,测量体温脉搏血压,静脉点滴10%葡萄糖500毫升,加10%氯化钾10毫升,以避免由于空腹入睡过久而发生低血糖。为预防瞳孔过分散大,两眼滴用1%伊色林,另服心得安10毫克以避免心动过速。药物选用上海中药一厂制造的中麻Ⅰ号针剂,剂量为0.1毫克/公斤,静脉注射。药物注射后开始每5分钟测量血压、脉搏1次,半小时后改为每10分钟测量1次,1小时后改为每小时测量1次,直到病人清醒。每30~60分钟测量腋温1次。个别病人用脑电图作治疗全程监视。

疗效:用上法共治疗8例,显效5例,好转3例,全部有效。治疗后效果维持2~24天。

4.5 老中医治疗帕金森病经验

施继宗医案

陈××,女,76岁。1981年3月3日求诊。两个月来,上下肢、舌及下颌不自主颤动,手指颤动如搓丸状,面部、下颌在说话时明显颤动,语言不清,颤动不能随意停止,于情绪激动时加重,脉呈弦滑。舌质绛红少苔,并伴有咳喘,吐黄白脓痰。辨证为肝阴不足虚风内动肺气不宣。投以养血活血通络,平肝熄风,宣肺化痰之法。

处方:丹参30克,白芍15克,川芎10克,菊花10克,白蒺藜10克,麻仁10克,牡蛎20克,珍珠母30克,生熟地各10克,丹皮10克,泽泻10克,茯苓15克,山药10克,地龙6克等。

加减:喘咳杏仁10克,紫菀10克,海浮石10克,旋复花6克(包);纳差加砂仨6克(后下),麦芽10克等治疗,诸证消失,以六味汤善后。前后用药计23剂,后经随访半年,未见发作,已能做家务。

按: 施老认为,《黄帝内经》云:“诸风掉眩,皆属于肝;诸暴强直,皆属于风。”本病主症是震颤和肌肉强直,证属肝风肝藏血,主靳,肝之阴血不足无以养筋则可致本病。肺气不宣,痰浊内生而致咳喘。治疗中间加强平肝熄风祛痰药物,后以养阴补肾舒筋活络之法直达病所而痊愈。

4.6 中医治疗帕金森病用药规律

应用频度(例)报道文献(篇)药  物≥604丹参、鸡血藤、当归、熟地、首乌、钩藤。<60玄参、生地、赤芍。≥302~3羚羊角粉、珍珠母、天麻、白蒺藜、白芍、黄芪、党参、竹沥、木瓜、杞子。<30全瓜蒌、胆南星、生牡蛎、僵蚕、全蝎、茯苓。≥101紫石英、山药、苡仁黄精蝮蛇。<10川芎、女贞子、阿胶、蜈蚣、甘草、龟版、生龙骨

使用频度最高,文献篇数最多的是丹参、鸡血藤、当归、钩藤等活血化瘀、养血熄风药和熟地、首乌、玄参、生地等补益肝肾、滋阴清热药。其次为羚羊角粉、珍珠母、天麻、黄芪、党参等平肝熄风、益气健脾等药物。另外,清化痰热之全瓜蒌、胆南星、竹沥及祛风通络之僵蚕、全蝎等虫类药也运用较多。提示临床用药与中医学认为本病之发生多由肝肾阴虚,气血不足,筋脉失养,而致虚风内动的观点是一致的,运用养血活血、补益肝肾、熄风通络之品较易收效。特别是有医者指出用羚羊角粉与活血化瘀药物合用,常获良效。但在临床中应结合每个病人的具体情况,辨证施治,才能提高疗效。

我们选择了疗效较好的临床报道共6篇,对其用药情况进行统计归纳,这些文章共涉及药物近50味,而常用药物见下表:

应用频度(例)报道文献(篇)药  物≥604丹参、鸡血藤、当归、熟地、首乌、钩藤。<60玄参、生地、赤芍。≥302~3羚羊角粉、珍珠母、天麻、白蒺藜、白芍、黄芪、党参、竹沥、木瓜、杞子。<30全瓜蒌、胆南星、生牡蛎、僵蚕、全蝎、茯苓。≥101紫石英、山药、苡仁、黄精、蝮蛇。<10川芎、女贞子、阿胶、蜈蚣、甘草、龟版、生龙骨。

使用频度最高,文献篇数最多的是丹参、鸡血藤、当归、钩藤等活血化瘀、养血熄风药和熟地、首乌、玄参、生地等补益肝肾、滋阴清热药。其次为羚羊角粉、珍珠母、天麻、黄芪、党参等平肝熄风、益气健脾等药物。另外,清化痰热之全瓜蒌、胆南星、竹沥及祛风通络之僵蚕、全蝎等虫类药也运用较多。提示临床用药与中医学认为本病之发生多由肝肾阴虚,气血不足,筋脉失养,而致虚风内动的观点是一致的,运用养血活血、补益肝肾、熄风通络之品较易收效。特别是有医者指出用羚羊角粉与活血化瘀药物合用,常获良效。但在临床中应结合每个病人的具体情况,辨证施治,才能提高疗效。

4.7 帕金森病的其他疗法

4.7.1 针灸治疗

4.7.1.1 体针方一

四神聪风池内关曲池合谷少海手三里阳陵泉太冲足三里太溪等穴,除太溪穴采用捻转补法外,其余均用捻转泻法,留针30分钟[2]

4.7.1.2 体针方二

取穴主穴:四神聪、风池、曲池、合谷、阳陵泉、太冲、太溪。配穴:口干舌尖红,脉细数加复溜;腰背酸痛强直加命门肾俞;便秘苔黄加足叁里;言语不利聚泉上廉泉

操作:用32号不锈钢毫针,作捻转补泻法。太溪、复溜、命门、肾俞用补法,余穴用泻法;聚泉、上廉泉不留针,其他穴位留针30分钟,留针时隔10分钟作一次捻转补泻手法。隔日治疗1次,10次为一疗程,休息7天再作第二个疗程。

疗效:用上法共治疗30例,治愈5例,显效9例,好转10例,无效6例,总有效率为80%。

4.7.1.3 电针加穴住注射疗法

取穴:主穴:足叁里、命门、关元。配穴:上肢颤动为主取通里曲泽、叁阴交肝俞后溪、合谷;全身症状严重者取风池、太溪、肝俞、阴陵泉百会

操作:主穴必取,其他穴位据症状轮换使用。一般一次取5~7穴为佳,原则是局部取穴,兼以对侧和上下取穴。病员取侧卧位。用0.5~2寸针刺人穴位,使病员有酸、麻、胀感后,接通电针仪,采用连续波,电流强度以病员能耐受为度,频率每分钟60~80次左右。在电针同时,取维生素B1(100毫克/2毫升)和维生素B12(100微克/毫升)各1支,用5毫升注射器,5号齿科针头插入混合备用,于本次针灸未取之穴位进针,待有酸、胀感和回抽无血时,缓慢分别注人0.5~1毫升药物,每次只需注射2~3穴,穴位要轮换进行注射。针刺和穴位注射均每日1次,10天为一疗程,休息3天后,继续下一疗程,直至痊愈。一般治疗3个疗程就可见效。

疗效:用上法共治疗42例,痊愈14例,好转25例,无效3例,总有效率为93%。

4.7.1.4 电针疗法

取穴:前顶、百会、承灵悬颅

操作:选好穴位,作常规消毒,将28~30号不锈钢针沿头皮斜向捻转进针,达到该穴规定深度后,接上电针仪的输出接头,通电20分钟,频率为每分钟120~150次左右,通电量大小以患者能耐受为度。每天针刺1垛,15次为一疗程,疗程间休息3~5天。

疗效:用上法共治疗53例,显效11例,好转30例,无效12例,总有效率为77.4%。

4.7.1.5 头针疗法

取穴:主穴:舞蹈震颤控制区运动区感觉区。配穴:晕听区、语言区、足运感区

操作:以主穴为主,根据临床症状选择配穴。均取对侧刺激区。常规消毒后将26~28号毫针沿头皮45度角进针,针体进入叁分之二,留叁分之一在外,部位在头皮部肌肉之下,帽状筋腱之上。进针后,以每分钟200~240次的速度捻转针体,另一手将进入头皮的针体相对固定,不提插。10次为一疗程,疗程间休息3~5天,一般叁个疗程见效。

疗效:用上法共治疗30例,显效13例;好转16例,无效1例,总有效率为96.7%。

4.7.2 治疗帕金森病的中成药

蝮蛇抗栓酶注射剂

组成:主要成分为转氨酸脂酶,每克含0.25μ(酶活力单位)。

用法:常用量每公斤体重每天0.008~0.012μ(成人大约0.5μ)加入生理盐水500毫升,作静脉滴注,滴速不超过40滴/分。每天1次,20天为一疗程。由于该药为蛋白酶类制剂,首次药用蝮蛇抗栓酶0.125μ加入500毫升生理盐水缓慢静脉滴注,或用0.002μ/毫升浓度做皮内试验,以防出现过敏反应

疗效:以上疗法配合口服左旋多巴,共治疗10例,显效1例,好转9例,全部有效。

4.7.3 帕金森病的推拿疗法

操作:①点按百会、印堂膻中气海、关元、足叁里、主阴交、肾俞、肝俞、脾肾、太冲各1分钟。②滚督脉,由上而下共5次。③自上脘至关元,行缓慢沉着的一指禅推5分钟。④摩腹5分钟,震丹田1分钟。⑤四肢行滚、抹、搓、四指拿等放松手法。

疗效:用上法共治疗3例,疗效满意。

4.7.4 帕金森病的气功疗法

功法:患者在中西药物治疗的基础上,行放松功叁步法:放松段人静,意守调息、静养无力,并且配合运气点穴,拍打放松等。

疗效:用上法共治疗20例,显效3例,好转14例,无效3例,总有效率为85%。

5 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:192-193.
  2. ^ [2] 高忻洙,胡玲主编.中国针灸学词典[M].南京:江苏科学技术出版社,2010:749.

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