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肾上腺皮质功能减退症

目录

1 拼音

shèn shàng xiàn pí zhì gōng néng jiǎn tuì zhèng

2 英文参考

adrenocortical insufficiency[国家基本药物临床应用指南:2012年版.化学药品和生物制品]

3 概述

肾上腺皮质功能减退症(adrenocortical insufficiency)是由肾上腺皮质功能不足引起的肾上腺皮质破坏(原发性)或垂体下丘脑功能异常(继发性)类疾病[1]

肾上腺皮质功能减退症可分为急性肾上腺皮质功能减退症慢性肾上腺皮质功能减退症和选择性醛固酮过少症[2]

急性肾上腺皮质功能减退症包括急性肾上腺皮质功能减退症或肾上腺危象[2]

急性肾上腺皮质危象:原发性肾上腺皮质功能减退症出现危象时,病情危重:大多患者发热,有的体温可达40℃以上,很可能有感染,而肾上腺危象本身也可发热;有严重低血压,甚至低血容量性休克,伴有心动过速,四肢厥冷、发绀和虚脱;患者极度虚弱无力,萎靡、淡漠和嗜睡;也可表现烦躁不安和谵妄惊厥,甚至昏迷消化症状常常比较突出,表现为恶心呕吐腹痛腹泻

慢性肾上腺皮质功能减退症包括原发性(皮质自身免疫性疾病等)及继发于下丘脑-垂体功能减退者[2]

慢性肾上腺皮质减退症发病隐匿,病情逐渐加重,全身不适、无精打采、乏力、倦怠、食欲减退、恶心、体重减轻、头晕体位性低血压等。

原发性肾上腺皮质功能减退症中最常见的是艾迪生(Addison)病,其常见病因为肾上腺结核自身免疫性肾上腺炎;少见的病因包括深部真菌感染免疫缺陷、病毒感染、恶性肿瘤、肾上腺广泛出血、手术切除、肾上腺脑白质营养不良及POEMS 病等。继发性肾上腺皮质功能减退症,最常见于长期应用超生理剂量糖皮质激素,也可继发于下丘脑-垂体疾病,如鞍区肿瘤、自身免疫性垂体炎、外伤、手术切除、产后大出血引起垂体大面积梗死坏死,即希恩(Sheehan)综合征等。

4 肾上腺皮质功能减退症的别名

肾上腺皮质机能减退,肾上腺皮质机能减退不全,肾上腺皮质功能减退,adrenocortical hypofunction

5 疾病代码

ICD: E27.4

6 疾病分类

内分泌

7 肾上腺皮质功能减退症的流行病学资料

肾上腺皮质功能减退症(adrenocortical hypofunction)按病因可分为原发性(primary)和继发性(secondary)。原发性者又称Addison 病,由于自身免疫、结核、感染、肿瘤、白血病等破坏双侧绝大部分的肾上腺所致;继发性者指垂体、下丘脑等病变引起ACTH 不足所致;其中继发于下丘脑CRH 和其他促ACTH释放因子不足者亦称为叁发性(tertiary)肾上腺皮质功能减退症;在欧美国家,虽然Addison 病流行为每百万人口40~110 人,发病率0.6/10 万人年,但死亡率高。继发性肾上腺皮质功能衰退症少见,但继发于糖皮质激素治疗的下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制常见。

8 肾上腺皮质功能减退症的病因

8.1 原发性肾上腺皮质功能减退症

原发性肾上腺皮质功能减退症即艾迪生(Addison)病,于1856 年被命名,是一种历史悠久的内分泌病,患病率不高。在美国为39/100 万人,在英国和丹麦为60/100 万人。由于获得性免疫缺陷综合征的流行和恶性肿瘤病人存活期的延长,艾迪生病的发病率有抬头的趋势。我国尚无确切的流行病学资料。男性略少于女性。

8.1.1 肾上腺结核

在发达国家,肾上腺结核在20 世纪60 年代以前约占艾迪生病的80%,60 年代以后只占20%。但在结核病发病率高的国家和地区,肾上腺结核仍然是原发性肾上腺皮质功能减退症的首要原因。我国肾上腺结核的比例估计仍然比较高。肾上腺结核是由血行播散所致,可以伴随其他系统的结核。双侧肾上腺组织包括皮质和髓质破坏严重,常常超过90%。肾上腺皮质3 层结构消失,代以大片的干酪样坏死、结核性肉芽肿和结节,残存的肾上腺皮质细胞呈簇状分布。约50%的患者有肾上腺钙化,肾上腺体积明显大于正常。

8.1.2 自身免疫性肾上腺炎

从20 世纪60 年代以来,在发达国家随着结核病得到控制,艾迪生病总的发病率下降,肾上腺结核在艾迪生病病因中的比重也下降,而自身免疫性肾上腺炎已升为艾迪生病病因之首,约占80%。自身免疫性肾上腺炎过去称为特发性肾上腺皮质萎缩,“特发性”意指原因不明,现在病因已经明朗。认为是自身免疫性肾上腺炎的主要证据①肾上腺皮质萎缩,呈广泛的透明样变性,常伴有大量淋巴细胞浆细胞单核细胞浸润;②约半数以上患者血清中存在抗肾上腺皮质细胞的抗体;③常伴有其他脏器和其他内分泌腺体的自身免疫性疾病。自身免疫性肾上腺炎一般不影响髓质。

自身免疫性肾上腺炎可以独立存在,也可以和其他自身免疫性疾病包括内分泌或非内分泌疾病同时存在(表1)。2 种或2 种以上的内分泌腺体受累的自身免疫性疾病称为自身免疫多腺体综合征(polyglandular autoimmune syndrome,PGA),分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型具有显着的家族性特征,常伴有皮肤黏膜念珠菌病(75%)、肾上腺皮质功能减退(60%)和原发性甲状旁腺功能低下(89%),还可有卵巢功能早衰(45%)、恶性贫血、慢性活动性肝炎、吸收不良综合征和脱发等。这是一种常染色体隐性遗传性疾病,与HLA 无关联,同胞中可有多个受累。多在儿童期发病,平均发病年龄为12 岁。Ⅱ型又称斯密特(Schmidt)综合征,常在成年期起病,平均发病年龄在24 岁,包括肾上腺皮质功能减退、慢性淋巴细胞性甲状腺炎胰岛素依赖型糖尿病(IDDM);其他还可有卵巢功能早衰、恶性贫血、白癜风、脱发、热带性口炎性腹泻重症肌无力等。Ⅱ型和第6 对染色体的基因突变有关;与HLA 的B8 和DR3/DR4 有关联。

8.1.3 其他病因

8.1.3.1 深部真菌感染引起肾上腺皮质功能减退

其发病率实际上不低,尸检发现死于组织胞浆菌病(histoplasmosis)的患者1/3 有肾上腺真菌感染。其他真菌病如球孢子菌病(coccidioidomycosis)、芽生菌病(blastomycosis)、隐球菌病酵母菌病也可引起肾上腺皮质发生类似结核病的病理改变而致功能低下。

8.1.3.2 获得性免疫缺陷综合征(AIDS

肾上腺是获得性免疫缺陷综合征影响最严重的内分泌腺体,但多数情况下肾上腺皮质功能代偿,仅约5%的晚期获得性免疫缺陷综合征患者因机会性感染导致肾上腺皮质功能低减,如巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)引起的坏死性肾上腺炎,分枝杆菌或隐球菌性肾上腺炎,有时Kaposi 肉瘤也会侵犯到肾上腺。

8.1.3.3 转移

肾上腺转移癌并不少见。但临床上只有少数的患者出现肾上腺皮质功能减退的症状体征。原发肿瘤主要有乳腺癌肺癌胃癌结肠癌黑色素瘤淋巴瘤等。60%左右的血行转移性乳腺癌和肺癌发生肾上腺转移癌。

8.1.3.4 脱髓鞘疾病

2 种脱髓鞘疾病,肾上腺脑白质营养不良(adreno leucodystrophy,ALD,又称棕色Schilder 病)和肾上腺脊髓神经病(adreno myeloneuropathy,AMN)可有肾上腺皮质功能低减。二者都是性连锁隐性遗传性疾病,基因位于X 染色体短臂上(Xq28)。它是一种单基因突变引起的过氧化物酶(24 烷酸-辅酶A 连接酶,lignceroyl-CoA ligase)缺陷病,使极长链脂肪酸(C24 以上)不能氧化而在细胞内堆积,肾上腺和性腺细胞膨胀死亡。血中极长链脂肪酸水平升高。前者在儿童期发病,以严重的中枢性脱髓鞘病变为特征,表现为皮质性失明癫痫样发作,痴呆及昏迷,一般在10 余岁时死亡。后者一般在青年期起病,以缓慢进展的周围感觉神经运动神经病变及上运动神经元病变为主,表现为痉挛性瘫痪,伴肾上腺和性腺功能的逐渐衰竭。寿命可达30~40 岁或更长。

8.1.3.5 单纯糖皮质激素缺乏

少见。是ACTH 受体基因点突变所致,肾上腺对ACTH不反应,而对Ag-Ⅱ有反应,醛固酮水平正常。多有家族史,是常染色体隐性遗传。

8.1.3.6 其他

先天性肾上腺皮质增生症(CAH)、淀粉样变血色病、肾上腺放疗和手术后,以及药物(如利福平酮康唑氨鲁米特、米托坦等)都可造成肾上腺皮质功能减退。

8.1.3.7 急性肾上腺出血、坏死或栓塞

可引起急性肾上腺皮质功能减退。华-佛(WarterHouse and Friderichsen)综合征,是暴发型流行性脑膜炎患者出现肾上腺出血坏死引起的急性肾上腺皮质功能减退,目前已很少见。抗磷脂综合征、抗凝治疗、弥散性血管内凝血DIC)、腰背部外伤和手术后患者发生的急性肾上腺出血、坏死和肾上腺静脉栓塞都可引起急性肾上腺皮质功能减退。

8.2 继发性肾上腺皮质功能减退症

继发性肾上腺皮质功能减退症是由于垂体的疾病引起ACTH 的分泌不足或下丘脑的疾病引起的CRH 的分泌不足,继之垂体ACTH 分泌不足,其结果都可引起肾上腺皮质醇及去氢表雄酮雄烯二酮的分泌不足。其原因有:

8.2.1 长期大量摄入外源糖皮质激素

长期大量摄入外源性糖皮质激素是最常见的继发性肾上腺皮质功能减退症的原因。下丘脑-垂体-肾上腺轴处于严重的抑制状态。肾上腺皮质功能低下的症状,常常在停药48h 内出现。这种低下在停药后可持续长达1 年以上。

8.2.2 席汉(Sheehan)病、垂体瘤卒中和颅脑外伤

因产后垂体出血坏死引起的席汉病、垂体瘤卒中和颅脑外伤引起的垂体柄损伤都可引起急性垂体前叶乃至全垂体功能低下,其中包括继发性肾上腺皮质功能减退症。垂体ACTH 瘤和肾上腺皮质醇分泌瘤术后,下丘脑垂体肾上腺轴仍处于抑制状态,肾上腺皮质功能一般需要半年至1 年才能恢复。

8.2.3 下丘脑垂体占位、浸润和感染等疾病

下丘脑垂体占位、浸润和感染等疾病可引起整个垂体前叶激素低下表现,肾上腺皮质功能减退是其中表现之一。

8.2.4 孤立性ACTH 缺乏

孤立性ACTH 缺乏少见,且病因不详。

9 肾上腺皮质功能减退症的病理生理

原发性肾上腺皮质减退症包括两方面病理生理因素:

①为肾上腺皮质激素分泌不足;

②为促肾上腺皮质激素(ACTH)及其相关肽如促黑素的分泌增多。

典型的艾迪生病肾上腺破坏一般都在90%以上,而且不仅影响束状带和网状带,也影响球状带,肾上腺结核还影响髓质。因此,糖皮质激素、肾上腺性激素盐皮质激素同时缺乏。糖皮质激素即皮质醇缺乏可引起乏力、倦怠、食欲减退、恶心和体重下降;可引起糖原异生能力减弱,肝糖原耗竭及对胰岛素敏感性增加,不耐饥饿易出现低血糖应激能力下降易患感冒和其他感染。盐皮质激素缺乏可引起机体丢钠增多,体液丢失,血容量下降、体位性低血压、低血钠、高血钾和轻度代谢性酸中毒;加之糖皮质激素对儿茶酚胺“允许”作用减弱,心搏量和外周阻力下降,进一步加重体位性低血压;肾脏自由水的消除能力减弱,易发生水中毒。肾上腺性激素主要是弱雄激素的缺乏在女性表现比较明显,为阴毛和腋毛的脱落和性欲下降。ACTH 和促黑素的分泌增多可引起皮肤黏膜色素沉着

继发性肾上腺皮质功能减退症与原发性的病生改变有所不同。因为生理情况下醛固酮主要受肾素-血管紧张素的调节,在继发性肾上腺皮质功能减退症ACTH 缺乏时主要导致糖皮质激素缺乏,醛固酮分泌较少受到影响。因此,在继发性肾上腺皮质功能减退症,尽管皮质醇对儿茶酚胺“允许”作用缺失,使血压下降,血管加压素(AVP)分泌增多可造成稀释性低钠血症,但水盐代谢紊乱和低血压比原发性的要轻些;而同时存在的生长激素甲状腺激素缺乏,使严重乏力和低血糖倾向更加明显;由于缺乏ACTH 和黑色素细胞刺激素(MSH),患者无皮肤黏膜色素沉着。

肾上腺皮质功能减退症如未得到恰当治疗,或在应激情况下未及时增加糖皮质激素剂量,或肾上腺急性大面积破坏或垂体卒中坏死,导致肾上腺皮质功能的急性衰竭,引起肾上腺危象。

10 肾上腺皮质功能减退症的临床表现

10.1 慢性肾上腺皮质减退症

慢性肾上腺皮质减退症发病隐匿,病情逐渐加重。各种临床表现在很多慢性病都可见到,因此诊断较难。原发性和继发性肾上腺皮质减退症具有共同的临床表现,如逐渐加重的全身不适、无精打采、乏力、倦怠、食欲减退、恶心、体重减轻、头晕和体位性低血压等。

皮肤黏膜色素沉着是慢性原发性肾上腺皮质减退症特征性的表现。色素为棕褐色,有光泽,不高出皮面,色素沉着分布是全身性的,但以暴露部位及易摩擦的部位更明显,如脸部、手部、掌纹乳晕、甲床、足背、瘢痕和束腰带的部位;在色素沉着的皮肤常常间有白斑点。齿龈、舌表面和颊黏膜也常常有明显的色素沉着。有时合并其他自身免疫性内分泌和非内分泌疾病。在肾上腺脑白质营养不良患者可有中枢神经系统症状。

继发性肾上腺皮质减退症患者的肤色比较苍白。其他垂体前叶功能减退可有甲状腺和性腺功能低下的临床表现,表现为怕冷、便秘闭经、腋毛和阴毛稀少、性欲下降、阳萎;在青少年患者常表现生长延缓和青春期延迟。下丘脑或垂体占位可有头痛尿崩症视力下降和视野缺陷。

10.2 急性肾上腺皮质危象

原发性肾上腺皮质功能减退症出现危象时,病情危重:大多患者有发热,有的体温可达40℃以上,很可能有感染,而肾上腺危象本身也可发热;有严重低血压,甚至低血容量性休克,伴有心动过速,四肢厥冷、发绀和虚脱;患者极度虚弱无力,萎靡、淡漠和嗜睡;也可表现烦躁不安和谵妄惊厥,甚至昏迷;消化道症状常常比较突出,表现为恶心呕吐和腹痛腹泻。腹痛常伴有深压痛和反跳痛而被误诊急腹症,但常常缺乏特异性定位体征,肾上腺出血患者还可有腹胁肋部和胸背部疼痛血红蛋白的快速下降。

继发性肾上腺皮质功能减退症引起危象比较少,发生危象时低血糖昏迷较原发性者更常见,可有低钠血症,但无明显高钾血症。垂体瘤卒中常有剧烈头痛、视力突然下降、视野突然缩小,还可有其他脑神经损害。ACTH 分泌的突然缺失也会引起休克

11 肾上腺皮质功能减退症的并发症

如病因为肾上腺结核病活动期或伴有其他脏器活动性结核者,可呈现低热、盗汗、等结核中毒症状。若伴有其他自身免疫性内分泌疾患时,可呈现自身免疫性多功能衰竭综合征。合并全腺垂体功能减退时可有甲状腺和性腺功能减退,表现怕冷、便秘、闭经、腋毛、阴毛稀少、性欲下降、阳痿等。青少年患者常表现生长延缓和青春期延迟。下丘脑或垂体占位病变可有头痛、尿崩症、视力下降和视野缺损陷。

12 肾上腺皮质功能减退症的诊断

典型的临床表现以及血尿常规和生化测定可为本病的诊断提供线索,但确诊依赖特殊的实验室和影像检查

12.1 诊断要点

临床表现为乏力、纳差、体重减轻、头晕及直立性低血压、低血糖、皮肤黏膜色素沉着(原发性)[1]

血及尿皮质醇水平低于正常[1]

12.2 肾上腺皮质功能减退症的诊断

(1)血尿皮质醇的基础水平:不论原发性还是继发性肾上腺皮质功能减退症患者,皮质醇的分泌应明显低下。如血皮质醇(F)低于82.8nmol/L(3μg/dl),则本病的诊断可以成立。但血F 水平受很多因素影响,本身的波动很大。所以血F在82.8~552mmol/L(3~20μg/dl)之间时,并不能排除肾上腺皮质功能减退症的存在。24h 尿游离皮质醇(UFC)或17-羟皮质类固醇(17-OHCS)可避免血F 的昼夜节律及上下波动,更能反映肾上腺皮质功能的实际情况。本病患者的UFC 或17-OHCS 应明显低于正常。

(2)血ACTH 水平:原发性肾上腺皮质功能减退症患者血ACTH 水平应明显高于正常,至少在22pmol/L(100pg/ml)以上。按我们的经验,多数艾迪生病患者血ACTH 水平超过220pmol/L(1000pg/ml)。继发性肾上腺皮质功能低下者血ACTH水平应低于正常,但因现有ACTH 测定方法灵敏度不够高,血ACTH 实际测定值可能在正常低限。

(3)血肾素活性血管紧张素Ⅱ和醛固酮测定:原发性肾上腺功能减退症患者因球状带受累,因而血醛固酮水平低下,肾素活性可升高或在正常范围,血管紧张素Ⅱ显着升高。继发性肾上腺皮质功能减退症患者无此改变。

(4)ACTH 兴奋试验:快速ACTH1~24 兴奋试验,静脉注射250μg ACTH1~24,分别于0、30 和(或)60min 抽取血标本。结果判断:①正常反应,基础或兴奋后血552nmol/L(F≥20μg/dl)。②原发性肾上腺皮质功能减退症,由于内源性ACTH 已经最大程度的兴奋肾上腺分泌皮质醇,因此,外源性ACTH 不能进一步刺激皮质醇分泌,血F 基础值低于正常或在正常低限,刺激后血F 很少上升或不上升。③继发性肾上腺皮质功能减退症,在长期和严重的继发性肾上腺皮质功能减退症,血F 呈低反应或无反应。如连续注射3~5 天,则血F 上升能逐渐改善,为迟发反应。但在轻度或初期的病人,如吸入糖皮质激素治疗的哮喘病人和库欣综合征垂体、肾上腺瘤切除术后病人,即使此时已经有美替拉酮或胰岛素低血糖兴奋试验的不正常,ACTH1~24 兴奋试验可以正常。因为在正常人,5~10μg ACTH 就可以刺激肾上腺皮质接近最大量分泌,而试验所用的250μgACTH 远远超过此量。由此,有作者提出用小剂量ACTH1~24 兴奋试验检测轻度或初期的继发性肾上腺皮质功能减退症。

小剂量快速ACTH1~24 兴奋试验:静脉注射0.5μg/m2 体表面积或1μg ACTH1~24,分别于0、20 和(或)60min 抽取血标本。结果判断:①正常反应,基础或兴奋后血F≥496.8nmol/L(8μg/dl)。②继发性肾上腺皮质减退症,血F 不上升。应注意轻度不正常,当血F基础值为441.6nmol/L(16μg/dl)或刺激后在469.2 nmol/L(17μg/dl)时,要进一步行美替拉酮或胰岛素低血糖兴奋试验。

经典ACTH 兴奋试验即ACTH1~39 静脉滴注法,每天静点ACTH1~3925U 加入5%的葡萄糖液500ml,均匀维持8h,共3~5 天。测定对照天及刺激天的24h 尿UFC或17-OHCS 。如连续刺激3~5 天后UFC 或17-OHCS 反应低下, 分别<0.552μmol/24h(200μg/24h)或<27.6μmol/24h(10mg/24h),则支持原发性慢性肾上腺皮质功能减退症;而继发性肾上腺皮质功能减退症UFC 或17-OHCS 呈低反应或延迟反应。由于ACTH1~39 是从动物垂体中提取而得,含杂蛋白较多,易有过敏反应;加之本试验方法繁琐,灵敏度较差,近年来已被快速ACTH1~24兴奋试验代替。

(5)胰岛素低血糖兴奋试验(ITT):静脉注射胰岛素0.1~0.15U/kg;于0、15、30、45、60、90 和120min 抽取血标本,同时测定ACTH 和F。结果判断:血糖应低于2.2mmol/L(40mg/dl)。正常反应为兴奋后血F≥552nmol/L(20μg/dl);在继发性肾上腺皮质减退症:血ACTH 和F 不上升。由于本试验对冠心病和癫痫患者不安全,因此,只在必要时才做此试验。

(6)简化美替拉酮试验:于午夜口服美替拉酮30mg/kg,于次日上午8 时测定血浆11 一去氧皮质醇(S)和F。结果判断:血浆F 应≤8μg/dl,以明确肾上腺皮质激素合成被抑制。正常反应为兴奋后血S上升≥232nmol/L(7μg/dl),ACTH 一般>33pmol/L(150pg/ml);而在继发性肾上腺皮质功能减退症,血S和ACTH 不上升。

(7)oCRH1~24 刺激试验:静脉注射1μg/kg 体重或100μgoCRH1~24,分别于0、15、30、45、60、90 和120min 抽取血标本,同时测定ACTH 和F。结果判断:正常反应为刺激后ACTH 和F 峰值比基础值增加≥100%,在垂体疾病造成的继发性肾上腺皮质功能减退症刺激后ACTH 和F 上升不足。

12.3 病因和合并症的诊断

原发性和继发性肾上腺皮质减退症诊断以后,还应确定其病因。进行肾上腺、甲状腺和胰腺自身抗体测定,肾上腺和蝶鞍CTMRI检查以及其他腺垂体叶功能化验等检查。

(1)肾上腺自身抗体测定:对自身免疫性肾上腺炎的病因诊断有帮助,约有60%阳性,测定自身抗体最经典的方法是用牛或人肾上腺切片做间接免疫荧光染色。有报道用放射标记的重组人21-羟化酶简单结合分析法测定肾上腺自身抗体敏感性和特异性均较间接免疫荧光方法为高。

(2)影像检查:胸片检查显示心脏影缩小,并可明确有无肺结核。CT,MRI检查肾上腺钙化可能提示为结核和真菌感染;肾上腺增大提示为结核或其他感染或浸润性病变。针对下丘脑和垂体占位病变,可做蝶鞍CT,MRI。CT 指导下细针穿刺有助于肾上腺病因诊断。

12.4 肾上腺皮质危象的诊断

对具有典型肾上腺皮质危象临床特点的患者,结合实验室检查诊断并不困难。但若发病急剧,临床表现又不充分,以及其他疾病症状的交错和掩盖,则不易正确判断。因此,在以下情况下应考虑肾上腺皮质危象的可能:①已诊断为慢性原发性肾上腺皮质功能减退症患者,如出现发热、厌食、恶心、呕吐和腹痛、腹泻时,应警惕肾上腺危象早期的可能,处理及时则可避免危象的发展,使病情得以及早控制;②对于不明原因的休克或昏迷患者,应注意询问有无肾上腺皮质功能减退的病史和检查有无色素沉着的体征,并进行血钾钠氯、血糖、血气、皮质醇和ACTH 等测定;③在血栓性疾病凝血机制障碍疾病和手术后DIC 患者,若病情急转直下,出现血压下降休克伴胸腹背痛时,应当考虑急性肾上腺皮质出血坏死导致肾上腺皮质危象的可能。

12.5 实验室检查

12.5.1 一般检查

可有低血钠、高血钾。脱水严重者低血钠可不明显,高血钾一般不严重,如甚明显需考虑。肾功能不良或其他原因。少数病人可有轻度或中度高血钙(糖皮质激素有促进。肾、肠排钙作用),如有低血钙和低血磷则提示合并有甲状旁腺功能减退症。常有正细胞性正色贫血,少数病人合并有恶性贫血。白细胞分类示中性粒细胞减少,淋巴细胞相对增多,嗜酸性粒细胞明显增多。

12.5.2 血糖和糖耐量试验

可有空腹低血糖,口服糖耐量试验示低平曲线。

12.5.3 激素测定

(1)血浆皮质醇:一般认为血浆总皮质醇基础值≤3μg/dl 可确诊为肾上腺皮质减退症,≥20μ/dl 可排除本症。但对于急性危重病人,基础血浆总皮质醇在正常范围则不能排除肾上腺皮质功能减退。有学者提出,在脓毒血症和创伤患者基础血浆总皮质醇≥25μg/dl 时才可排除肾上腺皮质功能不全。

(2)血浆ACTH:原发性肾上腺皮质功能减退症中血浆ACTH 常升高值血浆总皮质醇在正常范围,血浆ACTH 也常≥100pg/ml。血浆ACTH 正常排除慢性原发性肾上腺皮质功能减退症,但不能排除轻度继发性肾上腺皮质功能减退症,因为目前测定方法不能区分血AClH 水平较低值和正常低限。

(3)血或尿醛固酮:血或尿醛固酮水平在原发性肾上腺皮质功能减退症可能为低值或正常低限,而血浆肾素活性(PRA)活性或浓度则升高;而在继发性肾上腺皮质功能减退症则血或尿醛固酮水平正常。其水平依据病变破坏的部位及范围而异,如肾上腺球状带破坏严重,则其含量可低于正常,如以束状带破坏为主者,则其含量可正常或接近正常。

(4)尿游离皮质醇:通常低于正常。

(5)尿17-OHCS 和17-KS:一般多低于正常,少数病人可在正常范围内,应考虑部分性Addison 病的可能,及部分病态的肾上腺皮质在ACTH 刺激下,尚能分泌接近于正常或稍多于正常的类固醇激素。

12.5.4 ACTH 兴奋试验

(1)ACTH 兴奋试验:原发性肾上腺皮质功能减退症由于内源性ACTH 已经最大程度的兴奋肾上腺分泌皮质醇,因此外源性ACTH 不能进一步刺激皮质醇分泌,血浆总皮质醇基础值低于正常或在正常低限,刺激后血浆总皮质醇很少上升或不上升;继发性肾上腺皮质功能减退症者在长期和严重的继发性肾上腺皮质功能减退症,血浆总皮质醇很少上升或不上升。但轻度或初期病人,如喷雾吸入糖皮质激素的哮喘病人和Cushing 综合征者在垂体、肾上腺瘤切除术后病人,即使此时已经有美替拉酮(甲吡酮)或胰岛素低血糖兴奋试验异常,但ACTH 兴奋试验可以正常。因为在正常人,5~10μg ACTH 就可以刺激肾上腺皮质接近最大分泌量,因此试验所用的250μg ACTH 远远超过此量。由此,有学者提出,用小剂量ACTH兴奋试验可检测轻度或初期的继发性肾上腺皮质功能减退症(如吸入糖皮质激素治疗的哮喘病人)。

(2)小剂量快速ACTH 兴奋试验:正常人的基础或兴奋后血浆皮质醇≥18μg/dl(496.8nmol/L);继发性肾上腺皮质功能减退症者血浆皮质醇不上升。应注意,当血浆皮质醇基础值为16μg/dl 时,要进一步行甲吡酮或胰岛素低血糖兴奋试验。

(3)连续性ACTH 兴奋试验:采用ACTH 静脉注射法,即每天静脉点滴ACTH 25μg加入5%的葡萄糖液500ml,均匀维持8h,共3~5 天;或者静脉连续滴注ACTH 48h,测定对照日及刺激日的24h 尿游离皮质醇或17-OHCS。如连续刺激3~5 天后尿游离皮质醇或17-OIHCS 反应低下,分别<200μg/24h(0.55μmod/24h) 或<10mg/24h(27.6μmod/24h),则支持原发性慢性肾上腺皮质功能减退症;而继发性肾上腺皮质功能减退症尿游离皮质醇或17-OHCS 呈低反应或延迟反应。

(4)AClH 诊断治疗试验:此试验用于病情严重且高度疑诊本病者。同时经予地塞米松(静注或静滴)和ACTH,在用药前、后测血浆皮质醇,既有治疗作用又可作为诊断手段。

(5)胰岛素低血糖试验:于上午10 时,静脉注射胰岛素0.1/kg 后;0、15、30、45、60、90 和120min 抽取血标本,同时测定ACTH 和皮质醇。正常人血糖应低于40mg/dl。正常反应为兴奋后血皮质醇≥20μg/dl(55mmol/L)。继发性肾上腺皮质减退症者血ACTH 和皮质醇不上升。

(6)简化美替拉酮(甲吡酮)试验:于午夜口服美替拉酮(甲吡酮)30mg/kg,次日上午8 时测定血浆11-去氧皮质醇、皮质醇和ACTH。正常人血浆11-去氧皮质醇应≤8μg/dl,以明确肾上腺皮质激素合成是否被抑制。正常反应为兴奋后血11-去氧皮质醇上升≥7μg/dl,ACTH 一般大于150pg/ml;而继发性肾上腺皮功能减退症血11-去氧皮质醇和ACTH 不上升。

(7)oCRH1~41 兴奋试验:静脉注射1U/kg 或100μg CRH1~41 后,分别于0、15、30、45、60、90 和120min 抽取血标本,同时测定ACTH 和皮质醇。正常反应为刺激后ACTH 和皮质醇峰值≥原基础值100%。继发性肾上腺皮质功能减退症刺激后ACTH 和皮质醇上升不足。

(8)肾上腺自身抗体测定:测定自身抗体最经典的方法是用牛或人肾上腺切片作间接免疫荧光染色。有报道用放射标记的重组人21-羟化酶简单结合分析法测定肾上腺自身抗体其敏感性和特异性均较间接免疫荧光方法为高。

12.6 其他辅助检查

12.6.1 心电图

可示低电压,T 波低平或倒置,P-R 间期与Q-T 时间可延长。

12.6.2 影像学检查

胸片检查可示心脏缩小(垂直),肾上腺区摄片及CT 检查于结核病患者可示肾上腺增大及钙化阴影。其他感染、出血、转移性病变在CT 扫描时也示肾上腺增大(肾上腺增大,一般病程多在2 年以内)。自身免疫病因所致者肾上腺不增大。针对下丘脑和垂体占位病变,可做蝶鞍CT 和MRI。B 超或CT引导下肾上腺细针穿刺活检有助于肾上腺病因诊断。

13 需要与肾上腺皮质功能减退症鉴别的疾病

13.1 原发性、垂体性与下丘脑性肾上腺皮质功能减退症的鉴别

(1)血浆ACTH 基础值:原发性肾上腺皮质功能减退症患者清晨(晨8 时)血浆ACTH 基础值高于正常,有时可高达4000pg/ml 以上。继发性肾上腺皮质功能减退症患者清晨血浆ACTH 基础值可在正常低限或低于正常。检测ACTH 的血标本必须在糖皮质激素治疗之前或短效糖皮质激素如氢化可的松治疗至少24h 之后取样,否则ACTH 水平可因糖皮质激素负反馈抑制作用而降低。对于用糖皮质激素长期治疗的患者,检测血浆ACTH 基础值之前必须以氢化可的松替代治疗几天。如果在合适的时间抽取血标本以及ACTH 测定方法可靠,血浆ACTH 基础值可用来进行原发性与继发性肾上腺皮质功能减退症的鉴别。

(2)连续性ACTH 兴奋试验:连续性ACTH 兴奋试验亦可用来鉴别原发性与继发性肾上腺皮质功能减退症。在连续性ACTH 兴奋试验中,ACTH 连续缓慢刺激下,继发性肾上腺皮质功能减退症萎缩的肾上腺可恢复皮质醇分泌功能;而原发性肾上腺皮质功能减退症患者由于肾上腺被部分或完全破坏,继发性ACTH 分泌已达最大值,因此对外源性ACTH 刺激无反应。在连续性ACTH 兴奋试验过程中或试验前至少24h,糖皮质激素替代治疗可予地塞米松0.5~1.0mg/d,这种治疗可不影响试验结果。继发性肾上腺皮质功能减退症皮质醇分泌逐日增加,而原发性慢性肾上腺皮质功能减退症无明显变化。短时间内鉴别原发性与继发性肾上腺皮质功能减退症首选48h 连续性ACTH 兴奋试验。

13.2 垂体性与下丘脑性肾上腺皮质功能减退症的鉴别

用CRH 兴奋试验可鉴别垂体性与下丘脑性肾上腺皮质功能减退症,但对治疗指导意义不大。垂体性肾上腺皮质功能减退症患者CRH 刺激下无明显ACTH 反应,而下丘脑性肾上腺皮质功能减退症ACTH 反应呈过度和延迟。

13.3 肾上腺皮质功能减退症病因的鉴别

原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症诊断后,还应确定其病因,以指导治疗。

(1)原发性肾上腺皮质功能减退症:患者的年龄、有无长期大剂量的抗凝治疗病史或其他的自身免疫性内分泌疾病等对于病因的鉴别有一定意义。肾上腺CT扫描有助于病因诊断,如有肾上腺增大或钙化点则提示肾上腺感染、出血、转移癌和少见的淋巴瘤侵犯,一般可排除自身免疫性肾上腺病变可能。但无肾上腺增大或钙化点病亦不能排除结核,结核致肾上腺皮质功能减退者通常有活动性结核症候群。胸片、尿结核分枝杆菌培养和皮肤结核菌素试验有助于结核病的确诊。可进行组织胞浆菌补体结合试验检查是否有组织胞浆菌感染。检测抗肾上腺抗体可协助自身免疫性肾上腺皮质功能减退症的诊断。原发性自身免疫性肾上腺皮质功能减退症的其他内分泌腺功能障碍的诊断应依据血钙、血磷、血糖、FT3TSH和甲状腺抗体来确定。如果发现血钙低,应进一步检测血FTH 水平。若有月经稀少或闭经,应测定FSHLH。对增大的肾上腺行CT 引导下经皮细针穿刺抽吸术可明确病因。怀疑ALD/AMN 患者应检测血清极长链脂肪酸水平(血清极长链脂肪酸平升高)。

(2)继发性肾上腺皮质功能减退症:行垂体CT 或MRI 可明确垂体的病变性质和部位。

13.4 肾上腺皮质功能减退症与其他疾病的鉴别

13.4.1 慢性消瘦

慢性肝炎、肝硬化所致消瘦可检出肝炎病毒、肝功能异常等;结核病、恶性肿瘤有全身消瘦、恶病质等,并可找到原发病灶;甲亢是引起消瘦的最常见内分泌疾病之一,根据典型的症状和体征及T3T4 可确诊;糖尿病致消瘦可根据“叁多一少”症状及FPG 和OGTT 确诊;神经性厌食性消瘦无器质性病变。

13.4.2 低血压

黏液性水肿性低血压根据T3、T4、TSH 及TRH 兴奋试验可确诊;嗜铬细胞瘤所致的低血压可表现为直立性低血压或高血压与低血压交替出现,血、尿儿茶酚胺及VMA 异常,可有冷加压试验胰高血糖素试验异常,影像学检查可发现。肾上腺皮质或肾上腺外肿瘤;糖尿病患者易出现体位性低血压。

13.4.3 低血糖

应与胰岛素瘤性低血糖、肝源性低血糖、药源性低血糖等鉴别。

13.4.4 慢性纤维性肌痛症(fibromyalgia)

慢性纤维性肌痛症是一种病因不明、常见于年轻妇女的肌肉骨骼疼痛病症,主要临床表现特点为广泛的肌肉骨骼疼痛、多发性压痛点忧郁、疲乏和失眠、功能性致残(functional disability),须排除其他疾病所致上述症状才能确诊,且由于其症状普遍被人忽略和不被理解易误诊。

13.4.5 慢性虚弱综合征(chronic fatigue syndrome)

慢性虚弱综合征常见于20~50 岁的妇女,以严重的乏力、肌痛、淋巴结病、关节痛、寒战、发热、运动后易疲乏为主要临床表现,其病因不明,可能和感染、免疫、神经及精神因素有关。具有遗传倾向,主要根据临床症状来诊断。

14 肾上腺皮质功能减退症的治疗方案

对肾上腺皮质功能减退症的治疗包括肾上腺危象时的紧急治疗和平时的激素替代治疗,以及病因治疗。

14.1 肾上腺危象的治疗

(1)补充糖、盐皮质激素:当临床高度怀疑急性肾上腺皮质危象时,在取血标本送检ACTH 和皮质醇后应立即开始治疗。治疗包括静脉给予大剂量糖皮质激素;纠正低血容量和电解质紊乱;全身支持疗法和去除诱因。可先静脉注射磷酸氢化可的松或琥珀酸氢化可的松100mg,然后每6h 静点50~100mg,前24h 总量为200~400mg。在肾功能正常时,低血钠和高血钾症可望在24h 后纠正。多数患者病情24h 内获得控制。此时可将氢化可的松减至50mg,每6 小时1 次,在第4~5 天后减至维持量。若有严重的疾病同时存在,则氢化可的松减量速度可减慢。如同时口服氟氢可的松0.05~0.2mg/24h,则氢化可的松用量可减少。不主张用肌注可的松,因起效缓慢、吸收不均匀,其血浓度比氢化可的松低得多。

(2)纠正脱水和电解质紊乱:一般认为肾上腺危象时脱水很少超过总体液量的10%,估计液体量的补充约为正常体重的6%。头24h 内可静脉补充葡萄糖生理盐水2000~3000ml。补液量应根据脱水程度、病人的年龄和心脏情况而定。注意观察电解质和血气分析情况。必要时补充钾盐和碳酸氢钠。应同时注意预防和纠正低血糖。

(3)消除诱因和支持疗法:应积极控制感染及其他诱因。病情控制不满意者多半因为诱因未消除或伴有严重的脏器功能衰竭,或肾上腺危象诊断不确切。应给予全身性的支持疗法。

14.2 慢性肾上腺皮质功能减退症替代治疗

替代治疗通常采用氢化可的松或可的松口服。氢化可的松一般剂量为早上20mg,下午为10mg。剂量因人而异,可适当调整。可的松只适用于肝功能正常者,因可的松本身没有生物活性,必须在肝脏转化为氢化可的松后才发挥作用。其通常剂量为早上25mg,下午12.5mg。有些重体力劳动者需要氢化可的松40mg/d。每天应保持10g 以上的钠盐摄入。如果病人有明显低血压,可加用盐皮质激素,口服氟氢可的松0.05~0.2mg/d。在氢化可的松和可的松均无供应的地方,也可选用相当剂量的泼尼松。判断糖皮质激素替代治疗是否适当,相当程度上依靠病人临床表现的改善,替代治疗后血和尿的皮质醇可上升至正常水平,血ACTH 水平虽有所下降,但一般不能降至正常水平,所以不能作为评价治疗是否恰当的标志。当与利福平和巴比妥类药物合用时,氢化可的松剂量要适当加大,因利福平和巴比妥类药物可诱导肝微粒体酶的活性使氢化可的松代谢加快。正常血压、血钾和血浆肾素活性提示盐皮质激素替代适宜。病人应当佩戴标志提示医生为艾迪生病;应当教育病人遇应激时激素加量。在严重应激时,如创伤和手术,则应静脉应用糖皮质激素。以手术为例,进手术室前应肌注氢化可的松100mg。在麻醉恢复室给予肌注或静滴氢化可的松50mg,然后每6 小时注射1 次至24h。次天若情况平稳,氢化可的松减量至25mg,每6 小时1 次,肌注或静滴,共3~5 天,以后逐渐恢复到维持量。继发性肾上腺皮质功能不全者不需要盐皮质激素替代。

原发性肾上腺皮质功能减退症:氢化可的松一日20~30mg,8:00及16:00分两次服用(上午2/3,下午1/3),量少可顿服(上午)[1]

继发性肾上腺皮质功能减退症:泼尼松一日5~10mg,或地塞米松一日0.75~1.5mg,8:00及16:00分两次服用(上午2/3,下午1/3),量少可顿服(上午)[1]。或氢化可的松,一日20~30mg,8:00及16:00分两次服用(上午2/3,下午1/3),量少可顿服(上午)[1]

注意事项:

1.激素剂量过大时,可出现皮质醇增多症表现,生理剂量无此不良反应[1]

2.遇发烧、感冒、外伤、手术等应激情况时,应剂量加倍[1]

3.有肾上腺危象迹象时(肾上腺皮质功能减退症症状加重,并有神志障碍),考虑静脉输注氢化可的松一日200~300mg。据病情改善情况,逐渐减量,过渡到口服替代治疗方案[1]

4.需长期生理剂量替代治疗的患者,不可停用该类药物[1]

14.3 病因治疗

肾上腺结核引起的艾迪生病需要抗结核治疗。肾上腺结核和其他部位结核可以是陈旧的,也可以是活动的。糖皮质激素治疗可能使陈旧结核变得活动或使活动结核扩散。因此,即使结核无活动,在艾迪生病初诊时仍应常规用半年左右的抗结核治疗。自身免疫性肾上腺炎引起的艾迪生病如同时有其他内分泌腺体或脏器受累,则应予以相应的治疗。继发性肾上腺皮质功能减退症常常同时有其他垂体前叶功能低下,如性腺功能和甲状腺功能低下,应予以相应的治疗。甲状腺素的替代治疗应在糖皮质激素治疗2 周后开始,以免甲状腺素的早期补充加重病情而诱发肾上腺危象。

15 肾上腺皮质功能减退症的预后

注意休息,防止过度劳累,预防感染或肾上腺危象的发生。

16 肾上腺皮质功能减退症的预防

教育患者了解本病的性质,坚持终身激素替代治疗,包括长期生理剂量的替代和短期的应激替代治疗。平时采用补充适当的基础量生理需要量;如发生并发症或实施手术等应激状态时,为防止危象,必须增量3~5 倍或更高的量剂。教育患者随身携带疾病卡片,注明联系人及地址,以方便及时救治。

17 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:172-173.
  2. ^ [2] 陈灏珠,林果为,王吉耀主编.实用内科学(第14版)[M].北京:人民卫生出版社,2013:1155.

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