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双氢氯噻嗪

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1 拼音

shuāng qīng lǜ sāi qín

2 英文参考

neoflumen

3 概述

双氢氯噻嗪利尿药抗高血压药。为白色结晶性粉末;无臭,味微苦。通过抑制肾小管髓袢升支皮质部对钠、氯离子的再吸收,促进氯、钠、钾离子的排泄,而产生利尿作用。主要用于治疗各种原因所致水肿,如心、肝、肾等疾病所致的水肿和腹水高血压等。主要影响水盐代谢,导致低血钾症过敏反应等。

4 双氢氯噻嗪药典标准

4.1 品名

4.1.1 中文名

双氢氯噻嗪

4.1.2 汉语拼音

Qinglüsaiqin

4.1.3 英文名

Hydrochlorothiazide

4.2 结构式

4.3 分子式分子

C7H8ClN3O4S2   297.74

4.4 来源(名称)、含量(效价

本品为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物。按干燥品计算,含C7H8ClN3O4S2应为98.0%~102.0%。

4.5 性状

本品为白色结晶性粉末;无臭,味微苦。

本品在丙酮溶解,在乙醇中微溶,在水、三氯甲烷乙醚中不溶;在氢氧化钠试液中溶解。

4.6 鉴别

(1)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

(2)取本品50mg,置100ml量瓶中,加0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml使溶解,用水稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置100ml量瓶中,用0.01mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度,摇匀,照紫外-可见分光光度法2010年版药典二部附录Ⅳ A)测定,在273nm与323nm波长处有最大吸收,273nm波长处的吸光度与323nm波长处的吸光度比值为5.4~5.7。

(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》285图)一致。

4.7 检查

4.7.1 酸碱度

取本品0.5g,加水25ml,振摇2分钟,滤过,取续滤液10ml,加0.01mol/L氢氧化钠溶液0.2ml与甲基红指示液0.15ml,溶液应显黄色。再加0.01mol/L盐酸溶液0.4ml,溶液应呈红色。

4.7.2 氯化

取本品1.0g,加水20ml,振摇,滤过,分取滤液10ml,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ A),与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.01%)。

4.7.3 有关物质

取本品约15mg,加有机相(甲醇乙腈(1:1))2.5ml溶解后,用水相[0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.2)]稀释至10ml,摇匀,作为供试品溶液;精密量取适量,加混合溶剂[有机相-水相(1:3)]定量稀释制成每1ml中含7.5μg的溶液,作为对照溶液。照高效液相色谱法2010年版药典二部附录Ⅴ D)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相A为水相-甲醇-四氢呋喃(94:6:1),流动相B为水相-甲醇-四氢呋喃(50:50:5);流速为每分钟1.0ml,按下表进行梯度洗脱检测波长为224nm。

 时间(分钟)  流动相A(%)  流动相B(%)
100 
 22.5  55  45
 45  55  45
 22.5  100  0
 75  100  0

取双氢氯噻嗪与氯噻嗪对照品各约15mg,置同一100ml量瓶中,加有机相25ml溶解,用水相稀释至刻度,摇匀,取适量,加混合溶剂稀释制成每1ml中各约含7.5μg的溶液,取10μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使双氢氯噻嗪峰的峰高约为满量程的25%,双氢氯噻嗪峰与氯噻嗪峰的分离度应大于2.5。再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍(0.05%)的峰可忽略不计。

4.7.4 残留溶剂

4.7.4.1 甲醇、乙醇

取本品约0.25g,精密称定,置20ml顶空瓶中,加二甲基甲酰胺2ml,振摇使溶解,精密加内标溶液(取异丙醇适量,用水稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液)1ml,用水稀释至10ml,密封,摇匀,作为供试品溶液。分别称取甲醇与乙醇,精密称定,用水稀释制成每1ml含甲醇、乙醇分别约为0.15mg与0.25mg的溶液。精密量取5ml,置20ml顶空瓶中,加二甲基甲酰胺2ml,精密加内标溶液1ml,用水稀释至10ml,密封,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ P)试验,以6%氰丙基和94%甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液;起始温度为40℃,维持8分钟后,以每分钟45℃的速率升温至200℃,维持3分钟。进样口温度为200℃;检测器温度为250℃;顶空瓶平衡温度为80℃,平衡时间为30分钟,取对照品溶液顶空进样,甲醇峰与乙醇峰的分离度应符合要求。再取对照品溶液与供试品溶液分别顶空进样,记录色谱图。以内标法按峰面积比值计算,均应符合规定

4.7.5 干燥失重

取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。

4.7.6 炽灼残渣

不得过0.10%(2010年版药典二部附录Ⅷ N)。

4.7.7 重金属

取本品1.0g,加氢氧化钠试液7ml溶解后,用水稀释至25ml,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第三法),含重金属不得过百万分之十五。

4.8 含量测定

照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)测定。

4.8.1 色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.1mol/L磷酸二氢钠-乙腈(9:1)(用磷酸调节pH值至3.0±0.1)为流动相;检测波长为271nm;流速为每分钟1.5ml;柱温30℃。取双氢氯噻嗪与氯噻嗪对照品,加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含0.05mg的溶液,作为系统适用性试验溶液,进行测试。双氢氯噻嗪与氯噻嗪峰的分离度应大于2.0。

4.8.2 测定法

取本品约20mg,精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇-乙腈(1:1) 5ml,振摇使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取双氢氯噻嗪对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。

4.9 类别

利尿药,抗高血压药。

4.10 贮藏

遮光,密封保存

4.11 制剂

双氢氯噻嗪片

4.12 版本

中华人民共和国药典》2010年版

5 双氢氯噻嗪说明书

5.1 药品名称

双氢氯噻嗪

5.2 英文名称

Hydrochlorothiazide

5.3 双氢氯噻嗪的别名

双氢克尿噻;氢氯噻嗪;双氢氯散疾双氢氯消疾

5.4 分类

泌尿系统药物 > 利尿药 > 中效利尿药

5.5 剂型

片剂:每片10mg,25mg,50mg。

5.6 双氢氯噻嗪的药理作用

双氢氯噻嗪还能抑制磷酸二酯酶活性,减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗,从而抑制肾小管对Na Cl的主动重吸收

5.7 双氢氯噻嗪的药代动力学

双氢氯噻嗪口服吸收迅速但不完全,进食能增加吸收量,这可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。口服2h后产生利尿作用,达峰时间为4h,3~6h后产生降压作用,作用持续时间约6~12h。双氢氯噻嗪部分与血浆蛋白结合,蛋白结合率为40%,另部分进入红细胞胎盘内。双氢氯噻嗪吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快,以后的血药浓度下降明显减慢,可能是与后阶段药物进入红细胞内有关。双氢氯噻嗪的生物利用度为60%~80%。50%~70%以原形由尿液排出。

5.8 双氢氯噻嗪的适应

1.适用于水肿性疾病,如充血性心力衰竭肝硬化腹腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素雌激素治疗所致的水钠潴留,以排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。

2.用于原发性高血压

3.治疗中枢性尿崩症肾性尿崩症

4.用于肾结石,主要是预防钙盐形成的结石。

5.9 双氢氯噻嗪的禁忌

1.肝性脑病

2.对双氢氯噻嗪、磺酰胺类药过敏者。

3.哺乳期妇女。

5.10 注意事项

1.孕妇慎用。

2.服用期间应定期检查血液电解质含量,长期服用需同服氯化钾

3.可减少尿酸的排泄,引起高尿酸血症,有痛风史者可诱发痛风发作。

4.肝功能障碍、肝硬化患者有引起肝性脑病的可能。

5.停药时需逐渐减量以免发生钠、氯及水的潴留。

5.11 双氢氯噻嗪的不良反应

1.(1)低钾血症(与双氢氯噻嗪的排钾作用有关)易发生,如长期缺钾可损伤肾小管,严重失钾可引起肾小管上皮的空泡变化,以及引起严重快速性心律失常;(2)低氯性碱中毒或低氯、低钾性碱中毒(因双氢氯噻嗪可增加氯化物的排泄);(3)低钠血症,可导致中枢神经系统症状及加重肾损害;(4)脱水,可造成血容量和肾血流量减少,也可引起肾小球滤过率降低。

2.高血糖症:双氢氯噻嗪可使糖耐量降低、血糖升高。这可能与抑制胰岛素释放有关。

3.高尿酸血症:双氢氯噻嗪干扰肾小管排泄尿酸,少数患者可诱发痛风发作,但通常无关节疼痛

4.血脂改变:可出现血低密度脂蛋白三酰甘油升高,高密度脂蛋白降低,有促进动脉粥样硬化的可能。

5.过敏反应:如皮疹、荨麻疹等,但较少见。

6.白细胞减少或缺乏症、血小板减少性紫癜等少见。

7.其他:如胆囊炎胰腺炎性功能减退、光敏感色觉障碍等,但较罕见。

5.12 双氢氯噻嗪的用法用量

1.(1)水肿性疾病:每次25~50mg,每天1~2次,或隔日治疗,或每周连用3~5天。(2)高血压:每天25~100mg,分1~2次服用,并按降压效果调整剂量

2.老年人可从12.5mg,每天1次开始,并按降压效果调整剂量。

3.儿童口服给药:每天按1~2mg/kg或按体表面积30~60mg/m2给药,分1~2次服用,并按疗效调整剂量。小于6个月的婴儿剂量可达每天3mg/kg。

5.13 药物相互作用

1.双氢氯噻嗪与降压药(如利血平胍乙啶可乐宁等)合用时,其利尿、降压作用均加强。

2.双氢氯噻嗪与多巴胺合用时,其利尿作用加强。

3.与单胺氧化化酶抑制药合用时,可加强降压效果。

4.与非除极肌松药(如氯筒箭毒碱)合用时,可增加后者的作用。其机制与双氢氯噻嗪使血钾降低有关。

5.与维生素D和钙剂合用时,可升高血钙浓度。

6.与二氮嗪合用时,可增高血糖。

7.与肾上腺素β受体阻滞药合用时,可增强对血脂、尿酸和血糖的影响。

8.与锂制剂合用时,可减少肾脏对锂的清除,升高血清锂浓度,增加锂的肾毒性。 9.与碳酸氢钠合用时,可增加发生低氯性碱中毒的危险。

10.与金刚烷胺合用时,可产生肾毒性。

11.与酮色林合用时,可发生室性心律不齐。

12.与吩噻嗪类药物合用时,可导致严重的低血压休克

13.与巴比妥类药血管紧张素转换酶抑制剂合用时,可引起直立性低血压

14.与洋地黄类药物、胺碘酮等合用时,易发生低钾血症。

15.肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素、两性霉素B静脉用药)等药物能降低双氢氯噻嗪的利尿作用,增加发生电解质紊乱(尤其是低钾血症)的机会。

16.非甾体类消镇痛药(尤其是吲哚美辛),能降低双氢氯噻嗪的利尿作用,其作用机制可能与前者抑制前列腺素合成有关;与吲哚美辛合用时,还可引起急性肾衰竭。双氢氯噻嗪与阿司匹林合用时,可引起或加重痛风。

17.考来烯胺消胆胺)能减少胃肠道对双氢氯噻嗪的吸收,故应在口服考来烯胺1h前或4h后服用双氢氯噻嗪。

18.与拟交感胺类药合用时,利尿作用减弱。

19.与氯磺丙脲合用时,可降低血钠浓度。

20.可降低抗凝药的抗凝作用,主要是因为利尿后机体血浆容量下降,血中凝血因子浓度升高,加上利尿使肝脏血液供应改善,合成凝血因子增多。

21.可降低降糖药的作用。

22.与乌洛托品合用时,乌洛托品转化为甲醛受抑制,疗效下降。

23.因双氢氯噻嗪可干扰肾小管排泄尿酸,使血尿酸升高,故双氢氯噻嗪与抗痛风药合用时,应调整后者剂量。

24.与阿替洛尔有协同性降压作用,两药联用控制心率效果亦优于单独应用阿替洛尔。

25.木通具有保钾利尿作用,与双氢氯噻嗪联用可增强利尿作用和维持钾平衡。

26.溴丙胺太林可明显增加双氢氯噻嗪的胃肠道吸收。

27.甘草与双氢氯噻嗪联用可加重低血钾或瘫痪的危险。

28.在用双氢氯噻嗪期间给予静脉麻醉药羟丁酸钠,可导致严重的低血钾。

29.与利托君福寿草合用时,可导致明显的低血钾。

30.与甲氧苄苄啶合用时,易发生低血钠。

31.可降低丙磺舒作用,两药联用时应加大丙磺舒的用量。

32.过多输入氯化钠溶液可消除双氢氯噻嗪的降压利尿作用。

5.14 专家点评

双氢氯噻嗪适用于各种水肿,应先试用双氢氯噻嗪,因其利尿作用缓和,不至于引起严重的水、电解质紊乱,无效者再换用其他利尿剂。对心源性水肿、肾水肿、肝病引起的水肿均有比较满意疗效。

6 双氢氯噻嗪中毒

双氢氯噻嗪(双氢克尿噻、氢氯噻嗪)抑制肾小管髓袢升支皮质部对钠、氯离子的再吸收,促进氯、钠、钾离子的排泄,而产生利尿作用。主要用于治疗各种原因所致水肿,如心、肝、肾等疾病所致的水肿和腹水及高血压等。口服吸收迅速而完全,半衰期10h左右,以原形由肾脏排泄,24h排出70%。小鼠LD50口服为>800mg/kg,静脉为590mg/kg;大鼠LD50口服> 2750mg/kg。常用量口服:治疗水肿每次25~50mg,1~2/d;治疗高血压50~75mg/d,分早晚2次服。主要影响水盐代谢,导致低血钾症及过敏反应等。[1]

6.1 临床表现

不良反应表现如下[2]

1.中枢神经系统

如疲倦、眩晕头昏、衰弱、无力、感觉异常、腱反射消失、精神错乱、谵妄惊厥、休克、昏迷等。

2.消化系统

口干口渴恶心呕吐厌食气胀腹泻、急生胰腺炎、黄疸胆汁淤积性肝炎,有肝硬化病人可诱发肝性脑病。

3.循环系统

心悸、直立性低血压,低血钾所致心律失常

4.血液系统

粒细胞缺乏症、白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血溶血性贫血

5.代谢异常

长期服用可致低钠血症、低氯血症和低钾血症及高尿酸血症(诱发急性痛风)、高血糖、尿糖、一过性高脂血症,偶见高钙血症

6.其他

过敏反应,如皮疹、瘙痒、光敏性皮炎、急性肾炎等,视物模糊、黄视、 肌痉挛、急性肺水肿和间质水性肺炎。部分病人有肾绞痛伴血尿、结晶尿。

6.2 治疗

双氢氯噻嗪中毒的治疗要点为[2]

1.误服大剂量中毒者应立即进行催吐、洗胃。

2.补钾,根据测定的血钾值适当静滴补钾。

3.适当补充液体,纠正水和电解质紊乱。

4.其他:对症治疗

7 参考资料

  1. ^ [1] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:165-166.
  2. ^ [2] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:166.

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