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系统性红斑狼疮

目录

1 拼音

xì tǒng xìng hóng bān láng chuāng

2 英文参考

systemic lupus erythematosus,SLE[国家基本药物临床应用指南:2012年版.化学药品和生物制品]

3 西医·系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种典型的系统自身免疫性疾病血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是本病的两个主要临床特征[1]

系统性红斑狼疮的病因和发病机制尚未明确[1]。目前研究认为,系统性红斑狼疮的发病既有遗传性激素等内在因素,也与环境因素、药物等有关[1]

系统性红斑狼疮好发于生育年龄女性,多见于15~45岁年龄段,女性与男性之比为7:1~9:1[1]。我国系统性红斑狼疮的患病率约为70/10万人,妇女中则高达113/10万人[1]

红斑狼疮(lupus erythematosus,LE)是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性的的炎症结缔组织病。红斑狼疮可被看作为病谱性疾病,谱的一端为皮肤型红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus,CLE),病变限于皮肤,即使有其他脏器的损害也相对较轻微;谱的另一端为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE),病变累及多系统、多脏器。皮肤型红斑狼疮与系统性红斑狼疮之间缺乏明显界限,如多数皮肤型红斑狼疮本身就是系统性红斑狼疮的一部分或皮肤型红斑狼疮可转化为系统性红斑狼疮或皮肤型红斑狼疮仅是系统性红斑狼疮的一个发展阶段。明确为皮肤型红斑狼疮的有慢性皮肤型红斑狼疮(chronic cutaneous lupus erythematosus,CCLE),包括“经典”的盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus,DLE)、狼疮性脂膜炎(lupus panniculitis,LP)、黏膜红斑狼疮、冻疮样狼疮和盘状红斑狼疮—扁平苔藓重叠等;亚急性皮肤型红斑狼疮(subacute cutaneous lupus erythematosus,SCLE)以及急性皮肤型红斑狼疮(acute cutaneous lupus erythematosus,ACLE)。真正意义上的皮肤型红斑狼疮临床上并不多见,多见的是系统性红斑狼疮。

目前认为红斑狼疮是一种器官特异性自身免疫性疾病,其免疫学改变极为复杂多样。包括自身反应性T与B细胞的增殖活化、多种自身抗体的产生、细胞因子分泌及其受体表达的异常、免疫复合物清除功能障碍、补体系统缺陷、NK细胞功能异常等等,其功能紊乱的广泛程度几乎覆盖了整个免疫系统。所以,系统性红斑狼疮不但被称之为器官非特异性自身免疫病的典型,更被称为自身免疫病的“原型(prototype)”。

近年来随着对此病认识的提高,更由于免疫技术检测的不断改进,早期、轻型和不典型的病例日见增多,有些病症病人除弥漫性增生性肾小球肾炎外,有时亦可自行缓解。有些病人呈“一过性”发作,经过数月的短暂病程后可完全消失。近年来中西结合的治疗,皮质类固醇免疫抑制剂的合理应用,使本病的预后有较大的改善。

3.1 疾病名称

系统性红斑狼疮

3.2 英文名称

systemic lupus erythematosus

3.3 系统性红斑狼疮的别名

SLE

3.4 疾病分类

皮肤科 > 结缔组织病及有关免疫性疾病

风湿性疾病 > 红斑狼疮

3.5 系统性红斑狼疮的流行病学资料

红斑狼疮广泛分布于世界各地,其确切发病率尚不清楚,各国家地区报告的发病率各不相同,我国黄铭新等(1985)对上海市纺织职工3.2万人的调查,患病率为70.41/10万;许德清等(1992)对广州邮电职工及桂城镇2.6万人的调查,患病率30.13/10万。

中国流行病学初步调查显示系统性红斑狼疮的患病率为70.4/10万;国外调查白种人群为25.7/10万人口,黑种人群为75.4/10万人口。多见于育龄期妇女,女性与男性之比在儿童中为1.5∶1~6∶1;成人中为8∶1~13∶1;老年人中为2∶1。发病年龄以青壮年为多,尤以20~40岁发病者约占半数。发病年龄越小,其亲族患病体会越大。

3.6 系统性红斑狼疮的病因

红斑狼疮的病因尚未明了,与多因素有关。近研究证实本现是以各种免疫反应异常为特征的疾病,至于其造成免疫障碍的因素可能是多方面的。

3.6.1 遗传背景

系统性红斑狼疮的患病率在不同种族中有差异,不同株的小鼠(NEB/NEWF、MRL1/1pr)在出生数月后自发出现系统性红斑狼疮的症状,家系调查显示系统性红斑狼疮患者的一、二级亲属中约10%~20%可有同类疾病的发生,有的出现高球蛋白血症,多种自身抗体和T抑制细胞功能异常等。单卵双生发病一致率达24%~57%,而双卵双胎为3%~9%。HLA分型显示系统性红斑狼疮患者与HLA-B8,-DR2、-DR3相关,有些患者可合并补体C2、C4的缺损,甚至TNFa的多态性明显相关;近发现纯合子C2基因的缺乏,以及-DQ频率高与D系统性红斑狼疮密切相关;T细胞受体(TCR)同系统性红斑狼疮的易感性亦有关联,TNFa的低水平可能是狼疮性肾炎的遗传基础。以上种种提示SL有遗传倾向性,然根据华山医院对100例系统性红斑狼疮家属调查,属多基因遗传外,同时环境因素亦起重作用

3.6.2 药物

有报告在1193例系统性红斑狼疮中,发病与药物有关者占3%~12%。药物致病可分成两类,第一类是诱发系统性红斑狼疮症状的药物如青霉素磺胺类、保太松、金制剂等。这些药物进入体内,先引起变态反应然后激发狼疮素质或潜在系统性红斑狼疮患者发生特发性系统性红斑狼疮,或使已患有的系统性红斑狼疮的病情加剧,通常停药不能阻止病情发展。第二类是引起狼疮样综合征的药物,如盐酸肼酞嗪肼苯哒嗪)、普鲁卡因酰胺氯丙嗪、苯妥因钠、异烟肼等,这类药物在应用较长时间和较大剂量后,患者可出现系统性红斑狼疮的临床症状和实验室改变。它们的致病机理不太清楚:如氯丙嗪有人认为与双链NDA缓慢结合,而UVA照射下与变性DNA迅速结合,临床上皮肤曝晒日光后能使双链DNA变性,容易与氯丙嗪结合产生抗原性物质;又如肼苯哒嗪与可溶性核蛋白结合,在体内能增强自身组织成份的免疫原性。这类药物性狼疮样综合征在停药症状能自生消退或残留少数症状不退。HLA分型示DR4阳性率显著增高,被认作为药源性系统性红斑狼疮遗传素质。药物引起的狼竕样综合征与特发性红斑性狼疮的区别为:①临床青海 ,累及肾、皮肤和神经系统少;②发病年龄较大;③病程较短和轻;④血中补体不减少;⑤血清单链DNA抗体阳性。

3.6.3 感染

有人认为系统性红斑狼疮的发病与某些病毒(特别慢病毒)感染有关。从患者肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞,皮损中都可发现类似包涵体的物质。同时患者血清对病毒滴度增高,尤其对麻疹病毒副流感病毒ⅠⅡ型、EB病毒风疹病毒和粘病毒等,另外,患者血清内有dsRNA、ds-DNA和RNA-DNA抗体存在,前者通常只有在具有病毒感染的组织中才能找到,电镜下观察这些包涵体样物质呈小管网状结构,直径20~25μm,成簇分布,但在皮肌炎硬皮病、急性硬化全脑炎中可亦可见到。曾企图从有包涵体样物质的组织分离病毒未获成功,故这些物质与病毒关节有待证实。近有人提出系统性红斑狼疮的发病与C型RNA病毒有密切关系。作者对47例系统性红斑狼疮测定血清干扰素结果72.3%增高,属α型,含酸稳定和酸不稳定两种,干扰素的浓度与病情活动相平行。已知α型干扰素是白细胞受病毒,多核苷酸细菌脂多醣等刺激后产生的,此是否间接提示有病毒感染的可能。亦有人认为LE的发病与结核链球菌感染有关。

3.6.4 物理因素

紫外线能诱发皮损或使原有皮损加剧,少数病例且可诱发或加重系统性病变,约1/3系统性红斑狼疮患者对日光过敏,Epstein紫外线照射皮肤型LE患者,约半数病例临床和组织学上的典型皮损。两个月后皮肤荧光带试验阳性,如预先服阿的平能预防皮损。正常人皮肤的双链DNA不具有免疫原性,经紫外线照射发生二聚化后,即DNA解聚的胸腺嘧啶二聚体转变成较强的免疫原性分子,LE患者证实有修复二聚化DNA的缺陷。亦有人认为紫外线先使皮肤细胞受伤害,抗核因子得以进入细胞内,与胞核发生作用,产生皮肤损害。寒冷,强烈电光照射亦可诱发或加重本病。有些局限性盘状红斑狼疮曝晒后可演变为系统型,由慢性型演变成急性型。

3.6.5 内分泌因素

鉴于本病女性显著多于男性,且多在生育期发病,故认为雌激素与本病发生有关,通过给动物做阉割,雌NZB小鼠的病情缓解,雄鼠则加剧,支持雌激素的作用。于无性腺活动期间即15岁以下及50岁以后发生本病的显著减少,此外口服避孕药可诱发狼疮样综合征。有作者对20例男性系统性红斑狼疮测定性激素水平发现50%患者血清雌二醇水平增高(对照组5%增高),65%患者睾酮降低(对照组10%降低),雌二醇/睾酮比值较健康对照组高。上述各种象都支持雌激素的论点。妊娠时系统性红斑狼疮病情的变化亦与性激素水平增高有关。此后由于孕酮水平迅速增高,孕酮/雌二醇比值相应增高,从而病情相对平稳,产后孕激素水平降低,故病毒可能再度加重。近发现系统性红斑狼疮患者血清中有较高的泌乳素值,导致性激素的继发性变化,有待进一步研究。

3.6.6 免疫异常

一个具有LE遗传素质的人,在上述各种诱因的作用下,使机体的免疫稳定机能紊乱。当遗传因素强时,弱的外界刺激即可引起发病。反之,在遗传因素弱时,其发病需要强烈的外界刺激。机体的免疫稳定紊乱导致免疫系统的调节缺陷,发生抑制性T细胞丧失,不仅在数量上,且功能亦减低,使其不能调节有潜能产生自身抗体的B淋巴细胞,从而使大量自身抗体形成而致病。有人在狼疮鼠中发现早期有B细胞的过度活跃,但没有见到调节T细胞的缺陷,提出产生自身抗体的B淋巴细胞株,逃脱了T细胞的控制调节,即在T淋巴细胞调节功能正常时,亦能产生自身抗体,亦即所谓系统性红斑狼疮的B细胞逃脱理论。有人认为是由于辅助性T细胞的功能过强,引起免疫调节障碍产生大量自身抗体。亦有人提出可能是单核细胞或巨噬细胞的活力过度,通常产生某种因子,刺激辅助性T细胞,或直接刺激B细胞,引起自身免疫。提出“禁株学说”的人认为机体免疫稳定的紊乱,导致T、B细胞比例失调或B辅助/诱导细胞与T抑制/细胞毒性细胞比例失调,结果禁株淋厂细胞失去控制,过度增殖引起自身免疫病变。

近研究发现系统性红斑狼疮患者有细胞因子分泌异常,IL-1乃由单核巨噬细胞合成,它可使系统性红斑狼疮的B细胞增殖、介导B细胞自发的产生IgG,形成免疫复合物,引起组织损伤。MRL/1pr小鼠肾巨噬细胞中含有较多IL-1mRNA,体外培养可产生大量IL-1,IL-1可诱导IL-6、IL-8、TNF等炎症因子产生,与狼疮肾炎发生有关,IL-1活性与光敏感有关。约50%患者血清中IL-2含量增高,几乎所有系统性红斑狼疮患者血清中高水平的IL-2R,且活动期比缓解期高。IL-2主要由CD+4T细胞产生;为T细胞的生长因子。此外系统性红斑狼疮患者血清IL-6水平升高,在活动期更明显,在系统性红斑狼疮患者出现中枢神经SEL活动期,IL-10水平升高,IgG生成增多,较多证据提示IL-10在B细胞异常活化中起重要作用。这些细胞因子网络动态平衡失调引起异常的免疫应答,同时亦参与局部的致病性作用。

关于自身抗原形成的机理可由于①组织经药物、病毒或细菌、紫外线等作用后,其成分经修饰发生改变,获得抗原性;②隐蔽抗原的释放,如甲状腺球蛋白晶体精子等在与血流和淋巴系统隔离、经外伤或感染后使这隔离屏障破坏,这些组织成份进入血流,与免疫活动细胞接触成为具有抗原性物质;③交叉过敏的结果。

3.7 系统性红斑狼疮的发病机制

红斑狼疮发病机制同样尚未明了,在系统性红斑狼疮中主要是Ⅲ型变态反应,皮肤型红斑狼疮中主要是Ⅳ型变态反应。但无论系统性红斑狼疮还是皮肤型红斑狼疮,其他类型的变态反应也都有参与。下面将简单介绍。

3.7.1 遗传因素

系统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向,同卵双生儿中发病率可达70%,第一级亲属中的发病率可达5%~12%,显示了遗传易感性是系统性红斑狼疮发病的一个重要因素。经典的遗传学研究,如MHC(人类主要组织相容性复体)、补体缺陷与系统性红斑狼疮发病存在密切相关性,也支持这一观点。已知与系统性红斑狼疮密切相关的主要是MHC-Ⅱ、Ⅲ类基因,尤其是MHC-Ⅱ类D区基因。与系统性红斑狼疮联系密切的HLA(人类白细胞相关抗原)位点有:HLA-B8、DR2、DR3、DQA1、DQB1;补体为C2、C4(特别是C4A)和CR1缺乏。在D区DR和DQ基因位点之间有特别强的“连锁不平衡现象”。MHC-Ⅲ类分子的C4AQO等位基因位点与系统性红斑狼疮有较肯定的联系,主要表现在C2、C4等多种补体成分缺乏。此外,T细胞受体(TCR)基因和某些Gm标记也与系统性红斑狼疮有密切联系,如TCRB链基因多态性免疫球蛋白重链(Gm)、轻链(Km)的同种异型和Gm基因中一个片段的缺失。在系统性红斑狼疮的MHC分子、抗原性多肽、TCR三分子复合物的相互作用中,机体不能够区分“自己”与“非己”多肽成分,导致自身免疫反应发生。

MHCⅡ类基因位点与系统性红斑狼疮中某些类型自身抗体的产生密切相关,如与抗DNA抗体相伴的基因风险因子有DR2、DR3、DR7和DQB1;与抗Sm抗体相伴的有DR4、DR7、DQw6;抗RNP抗体伴有DQw5和DQw8;抗磷脂抗抗体伴有DR4、DR7、DR53和DQw7。存在于患者血清中的以上某一自身抗体在临床上常有相应的特殊表现,因此可以说以上基因在“塑造”自身抗体谱的同时也“塑造”了疾病的临床亚型。

近年来人类基因组计划使寻找系统性红斑狼疮这一多基因病疾病易感位点成为可能。尽管系统性红斑狼疮的定位研究受到遗传异质性、临床表现异质性、外显率低和民族背景多样性的影响,但自从1997年根据狼疮鼠模型连锁研究定位的小鼠易感位点以及人鼠同源性确定的人类1号染色体一段区域进行人类系统性红斑狼疮连锁分析以来,截止到2000年12月底止,定位人类系统性红斑狼疮易感位点的文献报道已有6篇。虽然各个独立研究所发现的Lod分数最高的易感位点几乎各不相同,但以Lod分数≥2为感兴趣的阳性下限多数研究都在1号染色体上发现了1个或几个易感位点,尤其是由人鼠同源性确定的一段区域。与经典研究不同的是MHCⅡ基因位点并不总是呈现为阳性位点,只有Gaffney PM小组通过增补82个多发家系,在总数为187个家系的样本群里再次证实6p11-21是Lod分数最高的。就目前的研究结果来看,普遍得到认可的观点是系统性红斑狼疮遗传易感性非常复杂,不同民族背景的系统性红斑狼疮相关疾病易感位点应该不同,而且呈现不同的组合

3.7.2 环境因素

同卵双生儿中系统性红斑狼疮发病的一致性小于100%,表明种系基因的相同尚不足以发病,环境等其他因素也与之有关。但迄今为止没有发现一个特异的环境致病因子,但是不同的致病因子有可能在不同的患者中诱发系统性红斑狼疮。

3.7.2.1 感染

系统性红斑狼疮与某些病毒感染有关。据报道患者体内至少有针对12种不同病毒和4种反转录病毒的高滴度IgG和IgM抗体,还从患者内皮细胞、皮损中发现类似包涵体的物质。其诱发系统性红斑狼疮的可能机制是“分子模拟”,如EB病毒与Sm抗原有相同的抗原表位,二种抗原与抗体间有交叉反应。类似的例子还有抗Sm抗体能与HIVP24gag抗原起交叉反应;一些抗核糖核酸蛋白抗体可以和几种C型反转录病毒:P30gag蛋白起交叉反应。病毒诱导或改变了宿主抗原:如单纯疱疹病毒可以诱导出较高水平的Sm抗原。多克隆激活和旁路免疫刺激:感染可导致大量淋巴细胞活化,如肺炎克雷白杆菌与正常人单个核细胞培养后可产生多种抗DNA抗体及抗心磷脂抗抗体,还可诱导出鼠LE模型。其机制主要与多克隆激活和旁路免疫刺激有关,由于淋巴细胞活化,产生大量细胞因子,从而引发系统性红斑狼疮。

还有些病毒感染会出现与 系统性红斑狼疮相同的症状。如感染细小病毒19的患者,表现为高热,面部蝶形红斑等多发性、多形性皮疹,关节痛,蛋白尿,浆膜炎和高滴度的抗核抗体,激素治疗有效,预后良好。

3.7.2.2 紫外线

紫外线能诱发LE或使病情加重,约1/3的患者有光敏。其机制可能是经照射后皮肤的DNA转变成较强免疫原性分子;皮肤细胞受损害后抗核抗体得以进入细胞内;角质形成细胞产生多种白细胞介素(IL-1、IL-3、IL-6)以及粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)和肿瘤坏死因子(TNFα)等细胞因子;影响巨噬细胞处理抗原的能力和T细胞的活化。某些药物诱发的LE也与紫外线的作用有关。

3.7.2.3 药物

某些药物能诱发LE或使病情加重,更多见的是出现LE样综合征。能够诱发LE的药物的结构特点是含有一个反应性芳胺基团或联胺基团。

3.7.2.4 食物

一些食物如芹菜无花果灰菜紫云英油菜、黄泥螺及食海藻的鱼类等具有增强患者光敏感的潜在作用。蘑菇等蕈类、某些食物染料烟草因含有联胺也具有诱发LE的潜在作用。

3.7.3 性激素代谢异常

系统性红斑狼疮主要累及女性,育龄期妇女患病率高于同龄男性8~13倍,但青春期前和停经后的女性患病率仅略高于男性,显示性激素与系统性红斑狼疮的发生有关。系统性红斑狼疮患者的雌激素水平高于正常人,而雄激素低下,雌/雄激素比值升高;口服雌激素类避孕药后使系统性红斑狼疮出现或加重,并出现LE细胞;泌乳素(PRL)水平升高;有的男性系统性红斑狼疮患者可见先天睾丸发育不全;对系统性红斑狼疮鼠行卵巢切除或用雄激素治疗有效。雌激素与系统性红斑狼疮有关的机制是它能调节免疫反应,抑制天然杀伤细胞(NK)和抑制性 T细胞(Ts)功能,增强B细胞活性而刺激Ig和自身抗体产生。系统性红斑狼疮患者性激素的代谢异常与体内微粒体同工酶的遗传缺陷有关。因此,性激素代谢异常可能也与遗传有关。

3.7.4 免疫失衡

由于遗传、环境因素之间复杂的相互作用,造成易感者细胞与体液免疫反应的严重失衡,正常的免疫耐受机制受破坏,导致系统性红斑狼疮的发生和发展。系统性红斑狼疮的免疫学改变是多方面的,涉及几乎所有的具有免疫功能的细胞/细胞因子及产物,它可以说是系统性红斑狼疮的一种继发现象,而不是“病因”。免疫学异常的主要表现是Ts和NK在数量和功能上的缺陷而不能调节B淋巴细胞,辅助性T细胞(Th)功能亢进,大量自身抗体生成。单核-巨噬细胞通过产生细胞因子刺激Th或直接刺激B细胞引起自身免疫,而同时它们的清除功能却有缺陷,不能清除沉积于血管壁的免疫复合物。

3.8 系统性红斑狼疮的病理改变

红斑狼疮的基本病理变化是结缔组织的粘液样水肿纤维蛋白样变性和坏死血管炎。粘液样水肿见于疾病早期,发生在基;纤维蛋白样变性是自身免疫球蛋白、补体和DNA等抗原以及纤维蛋白混合构成嗜酸性无结构物质,沉积于结缔组织而成,象结缔组织变性;中、小血管壁的结缔组织发生纤维蛋白样变性,甚至坏死,血栓形成出血或局部缺血等病变,构成坏死性血管炎。在内脏器官可见苏木素小体,是由中性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的胞核受相应的自身抗体作用后变性所形成的嗜酸性均匀团块。

皮肤的组织病理变化为表皮萎缩,基底细胞液化变性,真皮上部有嗜色素细胞增加,胶原纤维水肿,并有纤维蛋白样变性,血管和皮肤附属器周围有成片淋巴细胞,少数浆细胞和组织细胞浸润,管壁常有血管炎性变化。

肌肉横纹肌常遭累及,肌束间和肌束内的结缔组织呈小病灶性纤维蛋白样变性,围管性淋巴细胞、浆细胞等浸润,有时可见肌纤维萎缩或透明变性。

肾脏中肾小球先受累,后出现肾小管病变,主要为肾小球毛细血管壁发生纤维蛋白样变性或局灶性坏死,内有透明血栓以及苏木素小体,或毛细血管样基底膜呈灶性增厚,严重时弥漫性增厚,形成所谓“铁丝圈”损害,为DNA、抗DNA抗体,补体和纤维蛋白物等沉积。肾小球除毛细血管病变外,细胞数目亦可增多,主要为系膜细胞增生,往往呈灶性。肾小球囊壁上皮细胞可增生形成新月体。晚期病例肾小球纤维组织增多,血管闭塞,甚或与囊壁粘连而纤维化。

心脏心包结缔组织发生纤维蛋白样变性伴淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和成纤维细胞的浸润,心肌炎变化与横纹肌相似。心内膜炎为心内膜的结缔和成纤维细胞增生和纤维形成,如此反复发生,形成疣状心内膜炎,累及瓣膜结缔与乳头肌等粘连可影响瓣膜功能,以二尖瓣的损害率最高,曾称Libman-Sacks综合征。

肺病变初起为血管炎和血管周围炎,以后波及间质和实质,为间质组织肺泡壁和毛细血管的纤维蛋白样变性、坏死和透明性变,伴有淋厂细胞和浆细胞浸润。

神经系统可见小血管和毛细血管的内皮细胞增殖和淋巴细胞等浸润,有广泛的微血栓和局限性软化灶等。近发现脉络膜丛上有免疫球蛋白和补体免疫复合物,脑脊液中可发现DNA和抗DNA复合物。

脾有包膜纤维增厚,滤泡增生,红髓中浆细胞增多,中心动脉出现特殊纤维化,周围出现又厚双密的同心状胶原纤维硬化环,称为“洋葱脾”。

3.9 系统性红斑狼疮的临床表现

系统型红斑狼疮累及男女之比为1:7~9,发病年龄以20~40岁最多,幼儿或老人亦可发病。系统性红斑狼疮的表现多样,除累及皮肤黏膜、毛发指甲外,骨关节、肌肉、肾、心血管、肺、肝、脑与神经系统、血液、脾与淋巴结等所有脏器。

3.9.1 全身症状

乏力体重下降;发热,且多为高热,年轻患者更易发热;均出现于疾病初期。发热约占92%以上,各种热型都可见见及,长期低热较多见。

3.9.2 皮肤黏膜

皮肤、黏膜损害可为首发症状(图6)。除前述的不同类型的皮肤型红斑狼疮外皮下类风湿结节也可在系统性红斑狼疮中出现。

约80%~85%患者有皮疹,其中具有典型皮疹者占43%,亦有报告60%~72%病例有皮疹。损害多形性,以水肿性红斑最常见,绿豆至黄豆大,发生在颧颊经鼻梁可融合成蝶翼状。前额、耳垂亦可累及,此外肩胛、上臂、四支大关节伸面、手背、指(趾)节伸面、甲击、指(趾)端和屈面,常蹠部也可发生。颜面蝶形红斑,甲周红斑和指(趾)甲远端下红斑具有特征性,常出现较早,前者是诊断本病的一大症状。另一种损害为斑丘疹,有痒与痛感,可局限性或泛发性,有时呈丘疹或毛囊性丘疹,有时于颜面和其他暴露部位出现水疱大疱血疱大都发生在原有红斑或正常皮肤上,疱液初起溥 澈,以后变混浊,亦可血性,疱壁紧张,日光曝晒常是促发因素,疱破后形成糜烂溃疡、结痂以及疤痕形成。上述红斑等损害消退后,由于基底膜的变化,发生表皮营养障碍,可出现表皮萎缩、色素沉着和角化过度。有时可见瘀点和瘀斑,是由于长时间期应用大量皮质类固醇出现紫癜血小板减少或皮肤细小的坏死性血管炎引起。有时有结节(约10%0),是由于血栓性血管造成,可发和指(趾)坏疽,重者手、足背亦累及,但罕见,可由于末梢小动脉坏死性血管炎或冷球蛋白血症等引起,常与网状青斑并发。有时呈多形红斑,特别在寒冷季节容易发生。有时出现荨麻疹样损害,带水肿性,红斑上有点状出血或血性水疱混合存在,损害持续不瘙痒,为真皮小血管坏死性血管炎产生的。尚可见红斑肢痛症、弥散性血管内凝血,后者由于大量血小板和红细胞受免疫作用损伤释放出凝血物质所致,在终末期多见。其他有杵状指、泽和油腻,呈枯黄状,易折断脱落,长短渗差;在缓解期毛发可再生。约1/3患者有光敏现象和皮下钙质沉积。

粘膜损害累及唇、颊、硬腭齿龈、舌和鼻腔,约占20%,呈伴有毛细血管扩张红斑,或弥漫性潮红,其上可见点状出血、糜烂、少数尚有水疱和溃疡等。

3.9.3 骨关节和肌肉

骨关节和肌肉症状常与系统性红斑狼疮的病情活动有关。90%以上病例有关节疼痛,有时周围软组织肿胀,有时象风湿性关节炎,呈游走性,多发性,且可呈现红肿热痛;或表现为慢性进行多发性关节炎,常累及指趾关节似类风湿性关节炎。5%~10%病例髋、肩和膝等关节可发生无菌性缺血性骨坏死,股骨头最常累及,其次肱骨头、胫骨头等,单侧或两侧受累。

3.9.3.1 关节

系炎症性关节病,大小关节均可受累,呈游走性关节肿胀、疼痛,多为对称性。晨僵亦多见,但<30min。关节不发生畸形,但Jaccord综合征有指关节畸形,出现关节半脱位和挛缩,易与类风湿关节炎的手畸形混淆。

3.9.3.2

无菌性骨坏死,通常发生于股骨头等负重关节。无菌性骨坏死既可以是系统性红斑狼疮的原发病变,也可以继发于使用糖皮质激素后。

3.9.3.3 肌肉

出现肌痛、肌无力和压痛,甚至还可有血清肌酶升高和类似肌炎的组织学改变。肌肉症状也以近端为著。

3.9.4 肾脏

肾脏受累很常见,有临床症状者可达75%,,经肾穿刺活检肾损害者占80%~90%,尸检发现率几乎达100%。表现为肾炎肾病综合征,出现程度不同的蛋白尿、血尿白细胞尿、管型尿、水肿、高血压及肾功能不全等。肾功能测定早期正常,逐渐进展,后者可出现尿毒症。肾穿刺活检所见病理变化可分为局灶性增殖性肾小球肾炎型和弥漫性增殖性肾小球肾炎型,前者较轻,后者较剧,且进展较快,预后差。肾病综合征分为真性和假性两种,所谓真性者指具有典型肾病综合征的临床和实验室表现,即全身水肿,伴不等程度腹水胸腔和心包积液,大量蛋白尿,血清白蛋白降低,白球蛋白多数正常或偏高。与所谓假性狼疮性肾病综合征不同者,为后者血胆固醇正常或低下,病情较重且预后差。肾病综合征的病理变化为膜性肾小球炎,或弥漫性增殖性肾小球肾炎,后者除大量蛋白尿外,尿中可有较多红细胞和管型,肾功能受损和高血压。亦有部分病例仅有轻度蛋白尿而无任何肾脏损害的临床征象,病理变化常为系膜型。狼疮性肾炎的预后与组织病理分型有关,其中的Ⅳ型弥漫增殖性狼疮性肾炎的预后最差(表1)。

WHO狼疮性肾炎病理分型:

Ⅰ型——正常肾组织

Ⅱ型——系膜增殖性狼疮性肾炎

Ⅲ型——局灶增殖性狼疮性肾炎

Ⅳ型——弥漫增殖性狼疮性肾炎

Ⅴ型——膜性狼疮性肾炎

Ⅵ型——硬化性狼疮性肾炎(Ⅳ型、Ⅴ型的表现)

狼疮性间质性肾炎(肾小管间质炎症,肾小球损害轻)

3.9.5 血液系统

3.9.5.1 贫血

贫血的轻重与病情严重程度和病程长短有关,多为轻至中度。可分为二大类,一类为非免疫性贫血,较多见,缺铁性和再生障碍性贫血也包括其中。另一类为自身免疫性溶血性贫血,多由抗红细胞抗体、冷凝集白及药物所致,伴有网织红细胞增多,Coomb试验阳性,脾大,血结合珠蛋白水平降低等。虽然自身免疫性溶血性贫血对诊断系统性红斑狼疮具有重要意义,但临床上发生率并不高。

3.9.5.2 白细胞异常

白细胞减少,主要是中性粒细胞和淋巴细胞数减少,前者<4.5×109/L,后者<1.5×109/L,并可检测到抗这两种细胞的抗体。嗜酸性粒细胞增多,可达白细胞总数的10%。嗜碱性粒细胞减少。

3.9.5.3 血小板减少和功能异常

血小板减少,存活时间缩短,血小板减少在系统性红斑狼疮中非常多见,抗血小板抗体是引起血小板减少的主要原因。血小板功能异常表现为黏附、聚集功能异常。原发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)与系统性红斑狼疮有较强的相关性,可与系统性红斑狼疮的其他症状一齐出现或先有ITP或TTP,数年后成系统性红斑狼疮。

3.9.5.4 骨髓

常见骨髓增生低下,少见骨髓纤维化

3.9.5.5 脾和淋巴结

脾可肿大,甚至脾功能亢进;少有脾萎缩,伴脾功能低下。淋巴结肿大以颈部和腋窝最多见。 约半数病人有局部或全身淋巴结肿大,以颈、腋下肿大为多见。肿大淋巴结一般无压痛,质软,有时肿大很明显,以致误诊为淋巴结结核或淋巴病瘤。病理检查示慢性非特异性炎症,约1/3病人有肝肿大,极少引起黄疸和肝硬化。1/5病例有脾肿大。

3.9.6 呼吸系统

在整个病程中,胸膜和肺受累分别为36%和7%。

3.9.6.1 胸膜

可发生胸膜炎,多为干性,也可为湿性,积液少量或中等量,两侧发生频率相仿,约1/3病例为双侧性。多为双侧胸膜炎,可以是首发症状。胸腔积液为渗出性,涂片中可见狼疮细胞,抗核抗体阳性,其滴度与血清中相似或更高,补体降低。

3.9.6.2 肺浸润性病变

分为:

A.急性狼疮肺炎:并发肺出血或发展成成人呼吸窘迫综合征ARDS)。急性狼疮性肺炎的患病率为1%~4%,患者有发热、干咳、气急,偶见咯血,低氧血症常见,X线显示单侧或双侧肺浸润,以两下肺野多见,可伴肺不张横膈抬高和胸腔积液。

B.慢性狼疮肺炎:即弥漫性肺间质纤维化(间质性肺炎,ILD),多见于病程长的患者,肺功能检查呈限制性通气障碍,肺容量降低,一氧化化碳(CO)弥散功能是最敏感的检测方法。从肺泡炎到纤维化各种病理改变可以交织并存,X线特征为肺部片状浸润斑,多见于肺基底段,往往持续存在多日,可引起肺不张,甚至呼吸衰竭,亦可见条索状,网状或斑点状阴影。肺动脉受侵犯(肺动脉炎)可发生咯血、空洞;常合并尤其终末期小叶性肺炎。高分辨率CTHRCT)联合CO弥散功能检测能早期发现ILD患者。

3.9.6.3 肺动脉高压肺栓塞

二者都和抗心磷脂抗抗体有关。肺动脉高压还可继发于ILD,而肺栓塞往往由抗心磷脂抗抗体直接引起。

3.9.7 心血管

约有50%~89%患者有心脏症状,超声检出率36%~88%、尸体检出率53%~83%。

3.9.7.1 心包炎

心包炎最常见,以干性为多,为纤维素性心包炎,也可能积液,心包积液为渗出液,积液多时可见心包堵塞症状,如二层心包粘连,可使主包腔闭塞,造成缩窄性心包炎。患者除心前区不适及气急外,最主要的症状是心前区疼痛和心包磨擦音或心影增大,心音减弱,超声心动图检查诊断率高,心包积液中可查见LE细胞。超声心动图是最敏感的诊断方法。

3.9.7.2 心肌病

发生率高,但出现临床症状少。心肌炎常见,一般可有气短、心前区疼痛心动过速,心音减弱,奔马率,心律失常,脉压小、继之出现心脏扩大,可导致心力衰竭。心肌炎时外周血肌酶可升高。心电图可出现相应改变如低电压,ST段抬高,T波平坦或倒置,PR间期延长。超声心动图是诊断心肌病变的较敏感方法,主要征象是左室功能异常。临床上可无任何症状而在某种诱因下突然发生;有些病变,生前难于诊断。

3.9.7.3 心内膜炎

典型疣状心内膜炎(Libman-acks心内膜炎)常与心包炎并存,在生前较难作出诊断,主要是壁层心内膜受损症状不明显。当病变累及瓣膜时,常见的为二尖瓣,偶尔主动脉瓣和三尖瓣同时亦被累及,引起瓣尖乳头肌挛缩、粘连变形或腱索断裂,造成瓣膜狭窄或闭锁不全,心内膜内形成血栓可脱落引起栓塞,心内膜炎还可成为感染性心内膜炎的基础。彩色多普勒超声检查为无创伤性显示瓣膜及形态的最佳方法。

3.9.7.4 静脉炎

约50%病例可有动脉炎和静脉炎,比较常见的为锁骨静脉血栓性静脉炎。少数可出现冠状动脉炎,常累及左前降支,临床上可因冠状动脉供血不足而发生心绞痛,较大的冠状动脉炎能导致心肌梗塞。冠状动脉粥样硬化是系统性红斑狼疮死亡的重要原因之一,诊断困难在于患者可无心前区疼痛,即使发生心肌梗死时也无疼痛。冠状动脉栓塞与抗心磷脂抗抗体有关。

此外部分病例可有周围血管病变如血栓闭塞性脉管炎和游走性静脉炎等。

3.9.8 消化系统

3.9.8.1 消化道表现

食欲不振、恶心呕吐腹泻,在系统性红斑狼疮中非常多见;吸收不良,食管蠕动障碍,出血性胃炎等也可出现。

3.9.8.2 肝脏病变

最多见的肝脏病变为肝功能异常,重者有低蛋白血症、肝肿大和黄疸。其中“狼疮性肝炎”的病理改变与慢活肝相似,大都出现均质型抗核抗体、抗平滑肌抗体抗线粒体抗体,肝功能在LE的其他脏器的损害均得到控制后仍无好转,预后差。

3.9.8.3 狼疮性腹膜炎和狼疮性肠系膜血管炎

前者以腹痛为主要表现,并可出现少量腹水,还可引起肠粘连、肠梗阻。后者为持续性腹部绞痛、发热、血便及腹膜炎的症状,以及肠穿孔或肠麻痹、出血性回肠炎和肠套叠,重时还可有肠段坏死。

3.9.8.4 胰腺炎

较少见。LE性胰腺炎多由胰腺血管炎引起,此类患者大都有典型的皮肤血管炎表现以及雷诺现象;临床表现可不典型,血、尿淀粉酶恢复较慢,可在症状完全消失、影像学检查完全恢复后而血、尿淀粉酶仍不恢复。LE性胰腺炎几乎都为轻型(水肿性),可发展为慢性,重型(出血坏死性)罕见。

3.9.9 神经精神系统

往往在急性期或终末期出现症状,少数作为首发症状表现。可呈现为各种精神障碍如躁动、幻觉、猜疑、妄想强迫观念等。也可以出现多种神经系统症状,如中枢神经系统受累,常见的有颅压增高、脑膜炎、脑炎、脑血管意外脊髓炎蛛网膜下腔出血等,并出现相应症状如头痛、恶心、呕吐、颈项强直惊厥昏迷偏瘫截瘫,病变严重时可导致死亡。颅神经亦可受累,常见的为Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ对神经,周围神经病变少见。

3.9.9.1 神经系统

癫痫常见,其次为脑血管病、颅神经麻痹、周围神经病变等。血清中抗淋巴细胞抗体、抗神经元抗体以及α干扰素增高与狼疮性脑病有关。脑脊液中细胞数、蛋白、抗核抗体、IgG和免疫复合物水平升高、C4葡萄糖水平降低对诊断狼疮性脑病有帮助。脑电图在活动性狼疮性脑病时约80%都显示异常,呈弥散性慢波节律,如有癫痫时则呈局灶性棘波、尖波或慢波。

3.9.9.2 精神障碍

主要表现为:

A.精神病样反应,以精神分裂症最多见。

B.器质性脑病综合征。

C.情感障碍和神经反应,多表现为忧郁症,反应淡漠,焦虑,有自杀倾向。

糖皮质激素的治疗也会引起精神症状,但主要表现为欣快、兴奋失眠以及焦虑等。

磁共振(MRI)检查对早期诊断很有意义。MRI可发现无临床症状和体征的系统性红斑狼疮患者有脑缺血或梗死灶,尤其是在抗心磷脂抗抗体阳性和有皮肤血管炎的患者中;MRI显示弥漫性脑部病变,往往会出现精神症状。

3.9.10

约20%~25%病人有眼底变化,包括眼底出血,乳头水肿,视网膜渗出物有卵圆形的白色混浊物,是继发于小血管闭塞引起的视网膜神经变性灶,一般可逆。其他有玻璃体内出血、巩膜炎等。

3.9.11 其他

系统性红斑狼疮可以和其他典型结缔组织病如皮肌炎、硬皮病、类风湿性关节炎等重叠,或先后发病。有报告与结缔组织近缘疾病如干燥综合征白塞病重叠,还可以合并其他自身免疫性疾病如重症肌无力症、桥本甲状腺炎天疱疮类天疱疮等。

3.10 系统性红斑狼疮的并发症

1.急性狼疮肺炎,并发肺出血或发展成成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。

2.狼疮性腹膜炎和狼疮性肠系膜血管炎,可出现肠穿孔或肠麻痹、出血性回肠炎和肠套叠,重时还可有肠段坏死。

3.11 系统性红斑狼疮的诊断

系统性红斑狼疮临床表现复杂多样,几乎各种自身免疫性疾病的临床表现均有可能在系统性红斑狼疮发生[1]。多数系统性红斑狼疮呈隐匿起病。可有发热、关节肿痛、口腔溃疡、光过敏、皮疹等[1]。其中颜面部蝶形红斑是系统性红斑狼疮特征性的改变[1]。其他表现常与其他结缔组织病重叠[1]。疾病早期出现多系统受累(具备上述两个以上系统的症状)是系统性红斑狼疮的诊断要点[1]

系统性红斑狼疮的诊断是排除性诊断,迄今尚无诊断标准。

目前普遍采用美国风湿病学会1997年推荐的系统性红斑狼疮分类标准诊断[1]。符合该分类标准的11项中4项或4项以上者,在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后,可诊断系统性红斑狼疮[1]

1.颊部红斑固定红斑,扁平或高起,在两颧突出部位[1]

2.盘状红斑  片状高起于皮肤的红斑,黏附有角质脱屑和毛囊栓;陈旧病变可发生萎缩性瘢痕[1]

3.光过敏  对日光有明显的反应,引起皮疹,从病史中得知或医生观察到[1]

4.口腔溃疡  经医生观察到的口腔鼻咽部溃疡,一般为无痛性[1]

5.关节炎  非侵蚀性关节炎,累及2个或更多的外周关节,有压痛、肿胀或积液[1]

6.浆膜炎  胸膜炎或心包炎[1]

7.肾脏病变  尿蛋白>0.5g/24小时或(+++)、或管型(红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型)[1]

8.神经病变  癫痫发作或精神病,除外药物或已知的代谢紊乱[1]

9.血液学疾病  溶血性贫血或白细胞减少,或淋巴细胞减少,或血小板减少[1]

10.免疫学异常  抗dsDNA抗体阳性,或抗Sm抗体阳性,或抗磷脂抗体阳性[1]

11.抗核抗体  在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下,抗核抗体滴度异常[1]

3.11.1 系统性红斑狼疮活动性评价

用“积分法”评价系统性红斑狼疮是否活动,根据“积分”来判断疗效,尤其是与继发感染鉴别,有一定实用性。评价系统性红斑狼疮活动程度的“积分法”很多,其中的“Out积分法”较为简便,易于应用(表3)。

3.11.2 实验室检查

3.11.2.1 与诊断系统性红斑狼疮有关的免疫学检查
3.11.2.1.1 LE细胞

Hargraves(1948)首先在骨髓中发现,Haserick(1949)从外周血中找到LE细胞。miecher(1954)证明红斑狼疮细胞因子为一种抗核因子,是一种γ球蛋白,现已明确形成LE细胞需要4个因素:①LE细胞因子,是一种抗核蛋白抗体,存在于外周血、骨髓、心包、胸腔和腹腔积液、疱液和脑脊液中,其相应抗原为脱氧核糖核酸组蛋白复合物,此抗原存在于细胞核内;②受损伤或死亡的细胞核,无种属和+器官特异性,即人或动物的各种器官的细胞核均可与LE细胞因子起作用;③活跃的吞噬细胞,一般为中性粒细胞;④补体:在吞噬时需要补体的参与。LE细胞形成的过程首先为LE细胞因子与受损伤或死亡的细胞核起作用,使细胞核胀大,失去其染色质结构,核膜溶解,变成均匀无结构物质,所谓“匀圆体”细胞膜破裂,匀圆体堕入血液,许多吞噬细胞聚合来吞噬此变性的核,形态花瓣形细胞簇,随后此变性核被一个吞噬细胞所吞噬,就形成所谓LE细胞,补体参与起促进吞噬作用

约90%~70%活动性系统性红斑狼疮患者,LE细胞检查阳性。其他疾病如硬皮病、类风湿性关节炎等中约10%病例可查见该细胞,此外,慢性活动性肝炎、药疹如普鲁卡因酰胺及肼酞嗪(肼苯哒嗪)等引起也可阳性。

虽然活动性系统性红斑狼疮血中可出现LE细胞,但由于在检测时受多种因素的影响,实际检出率并不高。但在无条件检测自身抗体时仍可继续此细胞的检测。

3.11.2.1.2 抗核抗体试验(ANA)

ANA是针对自身各种细胞核成分产生相应抗体的总称。本试验敏感性高,特异性较差,现象作为筛选性试验,一般采用间接免疫荧光法检测血清ANA,以鼠肝印片作底物,亦有采用Will-2细胞,Hep-2细胞等作底物,约80%~95%病便ANA试验阳性,尤以活动期为高,反复测定累积阳性率更高。血清ANA效价≥1:80,意义较大,效价变化基本上与临床病情活动度相一致。荧光核型可见周边型、均质型和斑点型,偶见核仁型。另有5%~10%病例,临床症状符合系统性红斑狼疮,但ANA持续阴性,有其它免疫学特征,可能是一个亚型。根据已在临床上运用的免疫荧光(IF)、对流免疫电泳(CIE)和免疫印迹(IBT)等方法,在系统性红斑狼疮中可检出十余种ANA。常规用于临床诊断的有:

IFANA:在荧光下ANA可被分为4型:均质型、斑点型、膜型及核仁型。前3型常在系统性红斑狼疮中出现,其滴度≥1∶64时有诊断意义。IFANA在系统性红斑狼疮所有的免疫学检查中敏感性最高,阳性率可达90%以上,但特异性较差,其他CTD和疾病甚至正常人中均可出现阳性,但系统性红斑狼疮的滴度特别高,可作为诊断系统性红斑狼疮的重要指标。

抗DNA抗体:该抗体分为天然(双链)DNA(ds-DNA)和变性(单链)DNA(ss-DNA)。以绿蝇短膜虫(Crithidia luciliae)或马疫锥虫(Trypanosoma equiperdum)或伊氏椎虫(Trypanossma evansi)作底物,采用间接免疫荧光法检测抗ds-DNA抗体,在系统性红斑狼疮活动期其阳性率可高达93%~100%。然而放射免疫法检测其阳性率为60%~70%,抗ds-DNA抗体荧光核型显示周边型最具特异性,提示患者常有肾损害、预后差。在缓解期,其阳性率下降以至阴转,终末期患者亦可阴性。抗ss-DNA抗体特异性差,除系统性红斑狼疮外在其他弥漫性结缔组织疾病中亦可见到。有学者对51例系统性红斑狼疮患者和660例其他自身免疫病的抗ds-DNA抗体进行检测,结果50/51的系统性红斑狼疮有抗ds-DNA抗体,而其他自身免疫病中1/660阳性,显示抗ds-DNA抗体有很高的特异性,是系统性红斑狼疮的“标记抗体”,较高滴度的ds-DNA抗体可视为诊断系统性红斑狼疮的依据。而ss-DNA抗体缺乏特异性,对诊断无意义。有资料显示抗ds-DNA抗体与肾脏、心脏受累和肾小球瘢痕形成密切相关,而与中枢神经系统、血液系统和肌肉骨骼的受累无关,但也有资料和实验显示并非如此,有抗ds-DNA抗体者肾脏等脏器损害并非很严重。检测ds-DNA抗体的方法有多种,但稳定、能重复的仅有放射免疫分析RIA)法,又称Farr法。

3.11.2.1.3 抗ENA(可提取性核抗原)抗体

抗原从小牛胸腺或兔胸腺中撮,采用琼脂扩散法或对流免疫电泳检测,近年亦有用免疫印迹法检测的,抗ENA抗体中主要包括抗Sm和nRNP等七种抗体,mRNP或U1RNP抗原为七种分子量不同的蛋白质(12-68KD)与U1RNA(U为尿嘧啶核苷酸)结合的复合物;而Sm为同样七种蛋白质与U2、U1、U4、U5、U6RNA所形成的复合物;抗Sm抗体在系统性红斑狼疮的阳性率为20%~25%,为系统性红斑狼疮的标记性抗体,常和抗ds-DNA抗体伴随出现,与疾病活动性无关,可作为回溯性诊断的参考指标;抗U1RNP抗体可在多种结缔组织病中出现,其高效价除发生在系统性红斑狼疮外,常是诊断混合结缔组织病的重要血清学依据。ENA抗体中与系统性红斑狼疮关系密切的有以下4种:

A.抗Sm抗体:Sm抗原中的主要蛋白组分有SmB/B'(28kD、29kD)和SmD(13.5kD),其中抗SmD抗体最有特异性,而SmB/B'在抗原序列上与RNP(核糖核蛋白)相近似,抗RNP抗体在混合性结缔组织病(MCTD)中阳性率最高。免疫印迹(IBT)法检测抗Sm抗体时13.5kD总是与28kD、29kD伴随,而28kD、29kD抗体可单独出现。只有13.5kD与28kD、29kD同时出现时才能确定“抗Sm抗体阳性”。抗Sm抗体是系统性红斑狼疮的“标记抗体”,仅在系统性红斑狼疮患者中能检测到,有很高的特异性,但仅有不到1/3的患者出现此抗体。较早的研究认为单独出现Sm抗体肾脏与中枢神经系统的损害要比dsDNA抗体轻。20世纪90年代后期对Sm抗体的研究观察到抗Sm(抗SmB/B')、抗ds-DNA抗体与抗心磷脂抗抗体(ACL)有一定的相关性,即在系统性红斑狼疮患者中ACL抗体阳性者伴有抗Sm和抗dsDNA抗体的比率要显著高于抗ACL阴性者。抗Sm抗体与光敏感有关,抗Sm阳性的系统性红斑狼疮患者皮肤最小红斑量要明显低于抗Sm阴性者。还有研究发现抗SmD(抗SmD183-119)抗体与疾病活动相关,急性发病、伴有关节炎、蝶形红斑、嗜睡、浆膜炎和肾炎者其抗Sm抗体滴度特别高,抗体滴度随症状好转而下降。

B.抗核糖核蛋白(RNP)抗体:RNP抗原的主要蛋白组分为U1-70kD、U1-A(32kD)及U1-C(17.5kD)。IBT法检测时29kD、28kD可伴随以上条带同时出现;如果IBT法检测单独出现29kD、28kD时不能简单确定为“抗Sm抗体”或“抗RNP抗体”,应根据CIE的电泳结果。因此,对各种ENA抗体的检测不应仅用一种方法,而应采用IBT与CIE两种方法。抗RNP抗体出现在30%以上的系统性红斑狼疮患者中。该抗体出现一般预示预后较好,肾损害轻。

C.抗Ro(SS-A)和抗La(SS-B)抗体:通常采用对流免疫电泳法检测,近亦可用免疫印迹法测定。用前法检测抗Ro/SS-A抗体阳性率为30%~39%,抗La/SS-B为13%;两种抗体对原发性干燥综合征和系统性红斑狼疮合并干燥综合征以及亚急性皮肤型红斑狼疮呈高阳性率和重要参考价值。抗Ro/SS-A抗体是新生儿红斑狼疮的重要血清学标记 ,与光敏感相关。抗Ro/La抗体更多出现于亚急性皮肤型红斑狼疮(亚急性皮肤型红斑狼疮)、干燥综合征(SS)和新生儿红斑狼疮(NLE)以及先天性房室传导阻滞中。Ro蛋白抗原有60kD和52kD 2种,60kD的抗体在亚急性皮肤型红斑狼疮中多见,52kD的抗体多出现于SS中。La蛋白抗原主要是48kD。此两种抗体(或1种)在系统性红斑狼疮中出现时多伴有SS。在临床上观察到凡是抗Ro或La抗体阳性的系统性红斑狼疮其预后较好;也有报道ANA与抗Ro抗体同时出现易合并血管炎和肾炎,而ANA与抗La抗体、抗RNP抗体同时出现时则临床症状轻微。

3.11.2.1.4 皮肤狼疮带试验(LBT)

应用直接免疫荧光抗体技术检测皮肤免疫荧光带或狼疮带,即用直接免疫荧光(DIF)在真皮表皮连接处见到Ig和补体的带状沉积,主要为IgG,其次为IgM、IgA。LBT皮损处阳性率在急性皮肤型红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮和盘状红斑狼疮均为90%左右,但正常皮肤系统性红斑狼疮的阳性率为50%~70%,而盘状红斑狼疮为阴性。如盘状红斑狼疮的正常皮肤LBT为阳性,则提示可转化为系统性红斑狼疮。一般于前臂伸侧或屈侧正常皮肤处取材,前者阳性率高,后者阳性率低,但因伸侧与阳光接触,有时会有假阳性。如于臀部等皮肤非暴露部位取材其阳性率最低,但对系统性红斑狼疮最有诊断价值。对那些临床和实验室表现都不特异的病例,非皮损处LBT阳性是一个非常有用的诊断信息

曾凡饮等采用1M.Nacl分离人皮肤DIF法对系统性红斑狼疮患者进行狼疮带的研究,发现本法的阳性率达90.9%,以Ig沉积于真皮侧最为常见,其次为沉积于真表皮两侧,而未见单纯于表皮侧的病例,荧光形态以线状多见,少数为颗粒太。近来张学军等采用热分离表皮真皮法在5例大疱性系统性红斑狼疮中有3例血管结合在真皮侧,另2例与真皮侧,表示出抗体异质性。

3.11.2.2 与判断系统性红斑狼疮病情有关的实验检查

以下实验检查仅有助于判断系统性红斑狼疮是否活动,了解脏器损害程度,无助于诊断。

血沉:增快,在活动时可>100mm/h,是判断系统性红斑狼疮活动与否的重要指标。如在系统性红斑狼疮治疗过程中出现血沉又复增快时需与感染区别。

血清蛋白:白蛋白降低,在有严重肾损害时可很低;γ和α2球蛋白升高,纤维蛋白原冷球蛋白和冷凝集素均可增高;IgG、IgM、IgA及IgE在活动期时可有不同程度的升高,尤其是IgG最为显著。

血清补体:总补体和C1、C3、C4、C2及C9在活动时降低,有时下降程度与病情相一致,尤其是在有肾损害时。但有些先天性补体缺陷的患者易患系统性红斑狼疮,其特点是皮肤损害重而肾损害轻。

循环免疫复合物(CIC):CIC在活动时升高。由于影响CIC检测结果的因素较多,而目前大都采用聚乙二醇PEG)沉淀法,其结果不稳定,所以对系统性红斑狼疮病情判断的意义不大。

类风湿因子RF):约1/3以上的系统性红斑狼疮患者可阳性,但滴度不高。RF滴度的高低是系统性红斑狼疮与类风湿关节炎在实验诊断上的重要区别之一。

细胞免疫功能测定:淋巴细胞转化试验(PHA-LTT)、旧结核菌素OT)、链球菌脱氧核糖核酸酶链激酶SD-SK)皮试往往阴性。

T细胞亚群检测:采用单克隆抗体荧光技术示活动性病例中总T细胞(CD3)和抑制性T淋巴细胞(CD8)明显降低,辅助性T细胞(CD4)/抑制性T细胞(CD4)(CD8)比值增高,随着治疗病情稳定,T抑制细胞恢复正常,T辅助细胞降低,两者比值恢复或低于正常。

自然杀伤细胞(NK):采用酶(LDH)释放法检测NK活性结果示活性显著降低,在活动期更为显著。

皮肤试验:采用自身或同种的白细胞进行皮试,75%系统性红斑狼疮病例阳性。采用小牛胸中核蛋白作皮试,84%(21/25)阳性。采用小牛胸腺中脱氧核糖核酸作皮试,48%(12/25)阳性。采用小牛胸腺中组蛋白作皮试,92%(23/25)阳性。

毛细血管镜检查:于系统性红斑狼疮患者手指甲皱和舌尖微循环中可见多样形成的障碍,表现为:①微血管袢增多,微血管张力较差,微血管扩张尤以静脉管扩张较突出,甚至有巨血管出现;②微血流障碍,如血色暗红,微血管袢顶瘀血,袢内血细胞聚集、流速减慢或瘀滞;③微血管周围有渗出和出血。

这些微循环障碍导致血流瘀滞和血细胞聚集异形微血管、巨形微血管和扩张膨大微血管,皆可形成微血管周围的渗出和出血,同时又可进一步发展形成血流的泥化,甚至有微血栓产生,造成恶性循环

血液流变学测定:呈显著异常,如全血比粘度全血还原粘度,血浆粘度增加,这些提示血粘度的增加,血液流动性的下降;红细胞电泳时间延长,血沉快,K值增大,一致表明红细胞聚集性的增加,但血细胞压积普通稍低(贫血);血中纤维蛋白原增高,血液粘聚性增加,导致血流缓慢,为活血化瘀中医治疗提供理论基础。

3.12 需要与系统性红斑狼疮鉴别的疾病

以下是在临床工作中经常会遇到,易发生混淆的疾病和症状,因其处理方法不同甚至截然相反,故需认真鉴别。

系统性红斑狼疮诊断之前需要与混合性结缔组织病、类风湿关节炎、干燥综合征、自身免疫性肝病相鉴别诊断[1]

3.12.1 临床症状的鉴别

①关节炎:临床上常将系统性红斑狼疮特有的指关节半脱位和挛缩(Jaccord综合征)与类风湿关节炎的手畸形混淆,两者在外观上较难区别,但后者的X线显示腕骨相互堆积,骨质脱钙,掌指关节和近端指间关节间隙消失;损害局限于小关节,全身症状轻或无;血清学检查也有助于鉴别。

②浆膜炎:系统性红斑狼疮往往表现为多浆膜炎(心包、胸膜),即使单纯性胸膜炎也以双侧为多;感染引起的浆膜炎多为单浆膜炎(心包炎或胸膜炎);肿瘤性胸膜炎与感染性胸膜炎都以单侧为多,可伴有疼痛,穿刺检查肿瘤性积液可呈血性,还可找见肿瘤细胞,感染性可从穿刺液中培养出致病菌;低蛋白血症引起的多浆膜腔积液都见于疾病后期,不难鉴别。

急腹症:狼疮性腹膜炎和狼疮性肠系膜血管炎可酷似腹膜炎,与外科急腹症较难区别,会误行剖腹探查术。对育龄期女性出现高热、皮疹或关节痛、外周血白细胞不升高或降低的急腹症患者都应排除是否为狼疮性腹膜炎或狼疮性肠系膜血管炎。

④全血细胞减少:组织细胞增生症中的“噬血细胞综合征”和“组织细胞吞噬性脂膜炎”都可有类似于系统性红斑狼疮的突然起病、高热、血管炎样皮损、出血倾向和全血细胞减少,但这两种疾病都还有纤维蛋白原的严重降低,骨髓和皮肤病理、血清学检查可资鉴别。

3.12.2 免疫学检查的鉴别

IFANA是诊断系统性红斑狼疮的重要免疫学依据之一。但ANA并非仅出现在系统性红斑狼疮等结缔组织病中,在老年人、感染性和肿瘤性疾病中也可出现ANA。如慢性活动性肝炎的患者除ANA阳性外还可出现关节痛、血细胞减少、皮疹与口腔溃疡、蛋白尿以及低蛋白血症引起的浆膜腔积液,完全符合系统性红斑狼疮的诊断要求,但ANA滴度很少会>1∶64;近来有报道细小病毒19感染会出现典型的系统性红斑狼疮表现(高热、蝶形红斑、关节炎、蛋白尿、浆膜炎等多脏器损害和ANA等自身抗体高滴度阳性),按系统性红斑狼疮治疗后较快恢复。器官非特异性自身抗体的检测方法与临床意义见表4。

3.13 系统性红斑狼疮的治疗方案

红斑狼疮的治疗原则:个体化。迄今为止,LE的治疗尚无固定的模式,治疗方案的选定要因人、因何脏器损害、因病变程度而定。尤其是对系统性红斑狼疮应以尽可能少的糖皮质激素(以下简称激素)等免疫抑制剂达到控制病情的目的。

对全身症状轻、仅有皮疹、关节炎、轻度胸膜炎的系统性红斑狼疮患者可不用激素,仅用抗疟药和非类固醇类解热镇痛药(NSAIDs)治疗(表4),但对全身症状重、有明显脏器损害的患者则必须用激素和(或)其他药物。

3.13.1 非甾体抗炎药

非甾体抗炎药用于控制关节炎、浆膜腔积液[1]双氯芬酸,25~50mg,一日3~4次[1]

3.13.2 抗疟药

抗疟药可控制皮疹和减轻光敏感[1]氯喹,0.25g,一日1次[1]。服用氯喹应注意眼部损害,有心脏病史者慎用或禁用[1]

3.13.3 糖皮质激素

糖皮质激素是治疗系统性红斑狼疮的首选药[1]。适用于急性活动性病例。

泼尼松,一日0.5~1mg/kg,晨起顿服;如有发热也可分2~3次服用[1]

病情稳定后2周,开始以每1~2周减10%的速度缓慢减量,减至泼尼松一日0.5mg/kg,减药速度按病情适当调慢;维持剂量泼尼松一日5~10mg[1]。在减药过程中,如果病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗[1]。一般情况下,除少数轻症病例外,建议加用免疫抑制剂联合治疗[1]

狼疮危象,如狼疮脑病、急进性狼疮肾炎、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、严重狼疮性肺炎等危急情况,需要采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗,以及针对受累脏器的对症支持治疗,以帮助患者度过危象[1]

除严重的血液系统损害和中枢神经LE需要大剂量激素(≥60mg/d的泼尼松)外,一般采用泼尼松0.5~1.0mg/(kg·d)或相当此剂量的其他激素,以能否有效控制发热作为制定激素剂量的标准。当急性活动性系统性红斑狼疮在临床和实验室指标如发热、血沉、贫血和粒细胞减少、血小板减少及蛋白尿等得到良好控制后(约2~4周)即应考虑减药。开始时可快些,当减少至初始剂量的1/2时应缓慢。如有活动倾向如血沉增快、关节疼痛及原有脏器损害加重时应即时加量,至少增加1/3量。如明确活动应加1/2量或恢复原治疗剂量或更高。多数患者经6~12个月后可减至15mg/d以下,然后以最小剂量5~10mg/d维持。在疾病活动期以中大剂量激素治疗时最好按1天3次给药为佳,尔后减少给药次数,至稳定期时1天1次给药乃至隔天给药。

对经一般剂量治疗无效或起病初始就很急重的系统性红斑狼疮如有严重的中枢神经LE、血液系统损害时可采用甲泼尼龙(MP)静脉“冲击疗法”,以MP0.5~1.0g/d静滴,连续2~3天或隔天1次连续2~3次为一疗程。但本疗法的副作用多,尤其是感染严重而难治,因此有感染可能或全身情况差者不宜采用。对一般系统性红斑狼疮患者切不能选择“MP冲击疗法”。

3.13.4 细胞毒药

常用的细胞毒药物见表5。

免疫抑制剂环磷酰胺,口服、静脉注射均可,常用剂量为:环磷酰胺,每次100mg,每周2~3次,或环磷酰胺,每次400mg,静脉注射,每1~2周1次[1]

对于狼疮肾炎和血管炎患者也可给予环磷酰胺冲击治疗:0.5~1.0g/m2体表面积,加入生理盐水250ml中静脉滴注,每3~4周1次[1]。病情缓解后,延长用药间隔至约3个月1次维持1~2年;甲氨蝶呤,7.5~15mg,每周1次;硫唑嘌呤,50~150mg,一日1次;环孢素多用于重症患者,常用剂量3~5mg/(kg·d),分两次服,维持剂量2~3mg/(kg·d)[1]

免疫抑制剂用药期间应注意检查血常规、肝肾功能,环孢素使用期间还需注意血压和血钾情况[1]。由于系统性红斑狼疮多为育龄期妇女,对有生育要求者,应注意环磷酰胺可引起性腺抑制,导致不育[1]

环磷酰胺(CTX)静脉冲击治疗对减少蛋白尿、恢复肾功能、降低肾纤维化的发生率具有肯定的疗效,而且对各种类型的血管炎及其他脏器损害特别是中枢神经LE的治疗有效。其方法为:按0.6~1.0g/m2体表面积的CTX加入5%葡萄糖生理盐水(250~500ml)中滴注,每月1次,连续3次后如有效改为每2~3个月1次,连续3~6次。如有粒细胞减少、感染、出血性膀胱炎和严重脱发时停用;伴有严重心肌病变和传导障碍时应慎用。

苯丁酸氮芥瘤可宁,CB1348)在所有细胞毒药物中骨髓抑制和脱发的副作用最轻,但疗效相对亦差。环孢素(CsA)对骨髓无明显抑制作用,但肾功能不全、高血压的发生率高,当血清肌酐较用药前增加30%或血压升高应停用或减量。CsA一般在用药1个月后起效,稳定3个月后每隔1~2个月每天按1kg体重减少0.5~1.0mg以求得最低有效剂量维持。如治疗1~2个月后无效可每月增加0.5~1mg/(kg d),至每天≥5mg/kg时如仍无效应停用,因环孢素(CsA)的副作用与剂量相关。

长春新碱VCR)对系统性红斑狼疮严重的血小板减少有效,其用法为长春新碱(VCR)2mg/m2体表面积,每周1次,连续4次为1疗程。硫唑嘌呤(AZA)对自身免疫性贫血效果优于其他细胞毒药物,50~100mg/d。

总之,细胞毒药物对单用激素治疗无效或对有激素禁忌证的患者(如合并糖尿病、高血压、消化道溃疡、无菌性骨坏死等)具有治疗作用。细胞毒药物更重要的作用是在与激素合用的情况下能显著提高治疗效果,降低激素用量,减少激素副作用的发生。越来越多的资料显示“CTX冲击疗法”无论是对狼疮性肾炎还是对急性狼疮性肺炎、狼疮性腹膜炎和肠系膜血管炎、狼疮性中枢神经系统损害(均需排除抗磷脂抗抗体综合抗体综合征引起的梗死)的疗效均优于“MP冲击疗法”,疗效提高,副作用减少。

3.13.5 植物药

雷公藤多苷,10~20mg,一日2~3次[1]

3.13.6 其他疗法

①免疫吸附疗法和全身性淋巴放射治疗可试用于一些难治性系统性红斑狼疮。

②大剂量静脉免疫球蛋白注射[0.4g/(kg d),连续3~5天]对系统性红斑狼疮有辅助治疗作用。主要用于顽固、难治的血小板减少和并发感染的治疗与预防。

雷公藤雷公藤总甙30~60mg/d,对狼疮性肾炎有较肯定疗效。由于系统性红斑狼疮患者多为青年,雷公藤会导致停经甚至闭经和男子性功能障碍,影响生活质量,应尽量避免使用。

3.13.7 系统性红斑狼疮合并妊娠的治疗

当患者在病情稳定1年左右、细胞毒药物停用半年以上、不服用或仅服用小剂量糖皮质激素(<15mg/d)维持的情况下可允许患者受孕。如发生预料外妊娠,则应从孕妇、胎儿各方面考虑,不应一味强调人流,因人流本身也会诱发狼疮活动。系统性红斑狼疮妊娠的风险在于妊娠末3个月、产后及妊娠初期易引起病情活动。胎儿方面易引起流产早产死胎及小样儿,但如控制得当可大大减少发生率。由于胎盘能产生11-β-脱氢酶,该酶能将进入胎盘的泼尼松氧化成无活性的11-酮形式,对胎儿无甚影响,因此对孕妇应选用泼尼松。为防止妊娠期产后病情变化,妊娠时仍应继续服泼尼松。其剂量为:病情稳定时仍服原维持量,妊娠时出现活动则根据病情加量至足以控制病情。分娩及产后有以下2方案供选择:①分娩前泼尼松剂量加倍,至产后1个月后病情仍稳定渐减至维持量;②分娩前MP 60mg(或氢化可的松200mg)静滴,产后第5天MP 40mg(或氢化可的松160mg)静滴,第3天恢复产前剂量,至少泼尼松10mg/d维持6周。总之,不论分娩前病情活动与否、激素用量多少,分娩时加大激素量是必要的。因地塞米松不能被胎盘酶所氧化,能影响胎儿,故不宜采用。对已妊娠或准备妊娠者应避免使用细胞毒药物、雷公藤、沙利度胺、NSAIDs类药物,以免产生畸胎或影响母体卵巢功能。

3.13.8 系统性红斑狼疮的心理疗法

越来越多的研究表明,系统性红斑狼疮患者的心理状况直接影响病情的演变及治疗效果。影响系统性红斑狼疮患者心理状况的因素很多,主要有年龄、文化程度、家庭关系、收入、婚育等。研究者发现21~30岁之间、文化程度低、家庭关系不融洽、低收入、未婚(育)的女性患者心理负担最重。情绪的波动等精神因素已被确定为系统性红斑狼疮患者的发病和病情反复的诱发因素之一。人的情绪可直接影响免疫系统,而系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,免疫功能紊乱是其发病机制之一。患者心理状况不稳定,可导致病情不稳定,直接影响治疗效果,常形成恶性循环。

因此,心理治疗应成为系统性红斑狼疮整体治疗中不可忽视的一部分。包括医生应了解心理应对技巧,耐心细致地向患者讲解有关疾病知识,解除患者对疾病的恐惧和对药物副作用的担心等,说明治疗方案的有效性,建立患者对治疗的信心。

3.13.9 系统性红斑狼疮治疗中需注意的问题

①各种自身抗体包括IFANA、抗Sm、抗dsDNA等都是诊断系统性红斑狼疮的“标记”,虽然有时抗体滴度与疾病活动度有关但决非制定治疗方案的依据和判断疗效的指标。对单有自身抗体阳性而无明显脏器损害者并不需要激素治疗,但应随访观察。

②系统性红斑狼疮死亡的前3位原因是:感染、肾功能衰竭、冠状动脉粥样硬化。糖皮质激素的长期、大剂量应用均与以上原因有关。临床上真正死于系统性红斑狼疮原发病变的远低于继发病变,因此切忌盲目使用激素和随意增大激素剂量或使用“冲击疗法”。对适量激素治疗无效的病例应及时分析原因,加用细胞毒类药物或采用其他方法。

③由于系统性红斑狼疮多伴有白蛋白丢失、肝功能障碍和使用蛋白分解的糖皮质激素,因此应加强支持疗法,注意纠正低蛋白血症。注意水、电解质平衡酸碱平衡。还应注意激素、细胞毒药物的各种副反应产生,采取相应预防和治疗措施。如为防止骨质疏松和股骨头无菌性坏死的发生可在给激素的同时补充钙剂和维生素D3

④在系统性红斑狼疮治疗过程中有两个症状最难鉴别——高热和精神症状。如判断失误加大激素用量则预后极差。如已较长时间接受较大剂量的激素治疗后出现高热,应首先考虑感染,尤其是结核菌、真菌和各种条件致病菌的感染,务必进行充分检查、仔细鉴别;狼疮性发热晚处理数天对患者无甚影响。个别患者对激素相当敏感,尤其是地塞米松,经数天治疗后就会出现多语欣快、烦躁焦虑甚至类似精神分裂症的表现,在出现这些症状前都有2~3天以上的彻夜不眠。因此,对应用激素后有睡眠困难者必须通过药物强制睡眠。切不能轻易地将精神症状归于“狼疮性脑病”,使用更大剂量的激素。

3.14 系统性红斑狼疮的预后

系统性红斑狼疮急性型起病急骤,出现高热、乏力、肌痛等全身症状,颜面红斑显著(有些可无皮疹)、伴有严重中毒症状,同时多种脏器受累,迅速发展,出现功能衰竭、预后差,目前临床已较少见;亚急性型起病缓慢,早期表现多为非特异性症状,可有发热、中等度全身症状,多种脏器受损,实验室检查异常,病程反复迁延,时轻时重,慢性型指盘状损害,起病隐袭,病变主要局限于皮肤而累及内脏少,病程进展缓慢,预后良好。肝脏病变,肝功能在LE的其他脏器的损害均得到控制后仍无好转,预后差。狼疮性肾炎的预后与组织病理分型有关,其中的Ⅳ型弥漫增殖性狼疮性肾炎的预后最差。

另系统性红斑狼疮目前尚无法根治,然随着诊治水平的提高,中层得的预后已有了很大的改善。Kellum和Haserick(1964)报告299例,系统性红斑狼疮患者的1年、5年和10年生存率分别为89%、69%和54%,病死率为38.8%。Estes和Christian(1971)报导150例,随访年,5年存活率为76.9%,病死率为36%。70年代,Dubois报告生存率已上升为96%、67%、57%。Ginzler(1982)报导的生存率已达91%、77%、71%;Aigswaak(1989)报告10年生存率高达87%,陈顺乐等对50例系统性红斑狼疮进行了为期10年的随访以确诊时间计算,其1年、5年和10年生存率分别为98%、86%、76%。上医大华山医院对近32年随访到566例系统性红斑狼疮患者,以发病时间为计算起点,其1年、5年初和10年总体生存率分别为93%、73%和60%,80年代以后发病的病人,其生存率明显较50年代和60年代者的高。从23年(1958~1980)752例系统性红斑狼疮住院病例中,病死率为16.22%,发病3年内病死率最高,以后逐年下降,其中死于系统性红斑狼疮本身病变者占48.18%,尿毒症占第一位,心力衰竭其次,中枢神经系统病变再其次;而由各种并发症死亡者占51.82%,较直接病变致死的要高,其中尤以死于各种继发感染和细菌性肺炎败血症的为多。Baum和Ziff报导对系统性红斑狼疮患者注射布氏杆菌属抗原产生抗体的效应较对照组显著低下,此外尚报导有有吞噬功能缺陷,白细胞趋化性减低,存在淋巴细胞毒性血清因子,迟缓超敏反应障碍,细胞免疫选择性缺陷等免疫学缺陷,导致对抵御细菌和真菌等感染的能力较差;皮质类固醇的应用亦能影响机体对感染的抵抗力,皮质类固醇的应用时间和剂量与感染率呈直线关系?在泼尼松剂量每日30mg以上成急遽上升。此外,尿素氮值如超过21.4mmol/L,能使患者体液和延迟过敏反应阻抑而易于感染。皮质类固醇本身尚能引起上消化道出血和胃肠穿孔引起死亡。

此外,有的系统性红斑狼疮患者早期出现的症状千变万化,尤其无皮肤损害的病例,容易误诊,随着免疫学诊断技术的进展,临床医师对本病诊断警惕性提高,使能早期诊断,合理治疗,无疑今后会显著提高本病的存活率。

3.15 系统性红斑狼疮的预防

3.15.1 去除可能的诱因

对可诱发系统性红斑狼疮的药物要慎用及合理应用;避免曝晒日光,必要时可用防光剂如3%奎宁软膏、5%二氧化化钛霜等。

3.15.2 保持乐观情绪

正确对待疾病,树立战胜疾病的信心,注意劳逸结合,加强营养,预防感染。

3.15.3 患者应节育

活动期需避免妊娠,若有肾功能损害或多系统损害者,宜争取早做治疗性流产。

3.15.4 早期诊断

参照“诊断要点”。

3.15.5 早期治疗

①轻型:可用非甾体类抗炎药如水杨酸类、吲哚美辛消炎痛)等。如皮疹明显可用氯喹,也可用小剂量皮质激素如泼尼松15~20mg/d和六味地黄丸昆明山海棠或雷公藤制剂等。

②重型:

A.皮质激素:是目前治疗严重型自身免疫性疾病的首选药物。剂量大致为相当于泼尼松每天每公斤体重1mg。在治疗过程中要注意用量足、疗程够、减量慢。

B.免疫抑制剂:具有抗炎和免疫抑制作用,与皮质激素有协同作用,可减少皮质激素用量及减轻其副作用。常用的有环磷酰胺、硫唑嘌呤,剂量为每天每公斤体重1~4mg。

C.免疫增强剂:通过提高抑制性T淋巴细胞功能,减轻B淋巴细胞功能的亢进,从而减少抗体形成。可在病情缓解期使用。常用的有左旋咪唑转移因子胸腺素等。

D.血浆置换法:对进行性多器官受损,活动性肾炎及中枢神经受累等严重患者可用此法,以清除血浆中的自身抗体及免疫复合物等有害成分,使病情暂时缓解。

E.中医疗法:主要根据中医辨证进行施治,也可选用雷公藤、昆明山海棠等药。

3.16 相关药品

胶原、肿瘤坏死因子、氧、组胺氢氯噻嗪氯噻嗪、磷脂、核糖核酸、干扰素、葡萄糖、普鲁卡因普鲁卡因胺、异烟肼、氯丙嗪、甲基多巴青霉胺甲巯咪唑、聚乙二醇、氯喹、羟氯喹、沙利度胺、泼尼松、甲泼尼龙、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、环孢素、长春新碱、硫唑嘌呤、氢化可的松、可的松、地塞米松、丹参秦艽丸、六味地黄丸、知柏地黄丸当归丸大补阴丸板蓝根安宫牛黄散人参益母草八珍益母丸养阴清肺膏滋补肝肾丸丹参注射液复方丹参复方丹参注射液养血荣筋丸八珍丸乌鸡白凤丸定坤丹牛黄清心丸、奎宁、二氧化钛、水杨酸、吲哚美辛、左旋咪唑、转移因子

3.17 相关检查

抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体、雌激素、抗红细胞抗体、抗血小板抗体、一氧化碳、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体、尿淀粉酶、淀粉酶、抗淋巴细胞抗体、干扰素、抗组蛋白抗体、纤维蛋白原、循环免疫复合物、类风湿因子、血清肌酐、维生素D

4 中医·系统性红斑狼疮

4.1 系统性红斑狼疮的中医辨证治疗

中医认为系统性红斑狼疮发生多因先天禀赋不足,后天又失调养,致使阴阳不调,气血失衡,经脉阻隔,气血淤滞;或因七情内伤,气急恼怒、过度疲劳等因素,伤及脏腑;而日光照射,邪热入里,外感毒邪等,又是发病的主要诱因。

急性活动期多属毒热炽盛,可出现气血两燔的征候,如红斑、高热、神昏谵语等;久热耗气伤阴气阴两伤可出现低热乏力,唇干舌红,言语低微症状。毒热淤滞,阻隔经络,可出现肌肉酸楚;关节疼痛等症状;病久不愈,致使五脏俱虚,出现各种错综复杂的征候:病邪入心,证见惊悸怔恐:病邪入肝,证见两肋胀疼,口苦咽干;病邪入脾,则可见四肢无力,胸脘痞满腹胀纳差,四肢水肿;邪入心包,则有神昏谵语;肾为先天之本,主一身之阴阳,阴阳互根阴虚日久,亦可损及阳,而出现阴阳俱虚之证,证见面色苍白腰膝酸软无力,发枯易脱,耳鸣失聪,尿色清长或为尿闭,四肢不温,全身水肿等。总之,此病在整个病程中可出现虚实夹杂寒热交错等多种复杂现象,最后可因毒热内攻,五脏俱虚,气血淤滞,阴阳离决而死亡。

4.1.1 毒热炽盛型

4.1.1.1 症状

高热烦躁、面部红斑或出血斑,肌肉酸痛,关节疼痛,精神恍惚,严重时神昏谵语,抽搐口渴思冷饮。舌质红绛,苔黄,或见镜面舌,脉数。

4.1.1.2 辨证

热入营血,气血两燔。

4.1.1.3 治法

清营解毒凉血护阴。

4.1.1.4 方药

解毒凉血汤加减。

羚羊角粉0.6g(分冲)、双花炭15g、生地炭15g、板蓝根30g、白茅根30g、元参15g、花粉15g、石斛15g、草河车15g、白花蛇舌草30g。高热不退者可加犀角粉或羚羊角粉,安宫牛黄散;神昏谵语加马宝蛇胆陈皮末;心力衰竭加西洋参或白人参;红斑明显加鸡冠花玫瑰花凌霄花

4.1.1.5 分析

毒热炽盛型见于红斑狼疮急性活动期。羚羊角粉归肝、心经平肝熄风清热解毒;双花炭解血分毒热;生地炭、白茅根清热凉血养阴;板蓝根、草河车、白花蛇舌草清热解毒;元参、花粉、石斛护阴。

4.1.2 气阴两伤型

4.1.2.1 症状

高热后或持续低热,手足心热心烦少气懒言,面色不华,视物模糊,失眠,关节疼痛,脱发。舌质红无苔,脉细数而软。

4.1.2.2 辨证

气阴两伤,血脉淤滞。

4.1.2.3 治法

养阴益气活血通络

4.1.2.4 方药

北沙参各15g、石斛15g、元参30g、玉竹10g、党参15g、生黄芪30g、当归10g、丹参15g、鸡血藤15g、秦艽15g、乌蛇10g。持续低烧加地骨皮银柴胡月经不调加益母草、泽兰心悸紫石英合欢花头晕头痛加茺蔚子钩藤川芎菊花。也可服用八珍益母丸,养阴清肺膏。

4.1.2.5 分析

气阴两伤型临床也较为常见,往往是在高热之后出现,常常有全血细胞减少,血沉较快。南北沙参、石斛、元参、玉竹养阴清热;党参、生黄芪、当归补气养血;丹参、鸡血藤、秦艽、乌蛇活血通络。

4.1.3 脾肾两虚型

4.1.3.1 症状

面色苍白,少气懒言,腰膝酸冷,便溏五更泄泻;或小便不利面浮肢肿,甚则腹胀如鼓。舌质淡胖或边有齿痕,苔白滑,脉沉细。或头晕目眩,失眠多梦,耳鸣健忘,腰膝酸软,两胁作痛,五心烦热颧红盗汗,女子月经量少,甚或口舌生疮,时有低热。舌红少苔,脉细数。

4.1.3.2 辨证

脾肾两虚,气血失和。

4.1.3.3 治法

健脾益肾调和阴阳

4.1.3.4 方药

黄芪15~30g、党参15g、太子参15g、白术10g、茯苓10g、熟地15g、女贞子15g、菟丝子15g、车前子15g、仙灵脾10g、肉桂10g、丹参15g、鸡血藤30g、草河车15g、白花蛇舌草30g。全身水肿加用海金沙、抽葫芦、仙人头;腰疼川断杜仲;腹胀胁痛厚朴、陈皮、香附;尿闭加肾精子。也可服用滋补肝肾丸,黄精丸、六昧地黄丸

4.1.3.5 分析

脾肾两虚型狼疮实验室检查常有尿液异常,严重的肾功能异常,多见于狼疮性肾炎。若病至后期,因肾阳久衰,阳损及阴,可出现肾阴虚为主的病证;七情内伤,肝郁日久化热耗伤肝阴二阴俱损则出现肝肾阴虚的一派证候。黄芪、党参、太子参、白术、茯苓健脾益气;熟地、女贞子、菟丝子、车前子益肾;仙灵脾、肉桂温阳利水;丹参、鸡血藤活血化瘀;草河车、白花蛇舌草清热解毒。阴虚明显者加沙参麦冬、石斛等。

4.1.4 脾虚肝郁型

4.1.4.1 症状

自觉肝区作痛,腹胀纳呆头昏目眩,失眠多梦,皮肤红斑,瘀斑或舌有紫斑,重者肝脾肿大,呕血便血,女子月经不调或闭经,脉弦。

4.1.4.2 辨证

脾虚肝郁,气血淤滞。

4.1.4.3 治法

健脾舒肝,活血理气

4.1.4.4 方药

白术10g、茯苓15g、柴胡10g、枳壳10g、陈皮10g、厚朴10g、茵陈30g、薏米30g、五味子10g、赤芍10g、丹参15g、白花蛇舌草30g。

4.1.4.5 分析

脾虚肝郁型属红斑狼疮肝损害,有的医家称为邪热伤肝型。方中白术、茯苓健脾益气;柴胡、枳壳、陈皮、厚朴舒肝理气;茵陈、薏米清利湿热;五味子敛阴;赤芍、丹参活血养血;白花蛇舌草解毒。

4.1.5 风湿痹阻型

4.1.5.1 症状

以关节肌肉疼痛为主,有时可有肢体麻木,皮肤红斑结节,或见环状红斑,间有低热,舌质红苔白,脉弦滑。

4.1.5.2 辨证

风湿痹阻,经脉不通。

4.1.5.3 治法

祛风湿宣痹,温经活血通络。

4.1.5.4 方药

黄芪15g、桂枝10g、白芍15g、秦艽15g、乌蛇10g、丹参15g、鸡血藤15g、天仙藤15g、首乌藤15g、女贞子15g、草河车15g、白花蛇舌草30g。

4.1.5.5 分析

风湿痹阻型以皮肤红斑结节及关节疼痛为主证,方中黄芪、桂枝温经益气;秦艽、乌蛇、天仙藤驱风行痹;丹参、鸡血藤、首乌藤养血活血通痹;白芍、女贞子养血益肾;草河车、白花蛇舌草解毒。痛重时可加制川乌、制草鸟。诸药共成益气温经,和营通痹之功。

临床可根据病情进行加减。如肝病者加柴胡、茵陈;血瘀者加郁金、川芎、桃仁红花血虚者加当归、白芍;气虚者重用黄芪、党参;脾虚者重用茯苓、白术;肺阴虚者加天冬、麦冬;血热者加茜单、白茅根;肾阳虚者加肉桂、附子;盗汗者加生牡蛎浮小麦,重用黄芪。

4.2 治疗红斑狼疮的单方成药

A.常用者有雷公藤及昆明山海棠:二药均为卫矛科植物,具有祛风利湿,舒筋活络,活血化瘀作用,同时也具有抗炎和免疫抑制作用,对皮疹、关节痛、浆膜炎及肾炎均具有较好的治疗作用。副作用为月经减少或闭经,肝功能损伤,白细胞减少等。

雷公藤多甙片:单用于轻型病例或在皮质类同醇激素减量过程中加用。40~60mg/d,3次/d,饭后服,注意副作用。

复方雷公藤(三藤糖浆:雷公藤、鸡血藤、红藤)治疗也有报道。

昆明山海棠:适应证同上,9片/d,3次/d。

B.丹参:对肢端动脉痉挛及皮损疗效较为明显。丹参注射注射液1~2支肌注,1~2次/d。或复方丹参注射注射注射液10~20ml加于5%葡萄糖溶液500ml中,静脉滴注,1次/d。

C.黄芪:可增强细胞免疫功能,30~90g/d,煎服,疗程6~12个月。

D.中成药如秦艽丸、滋补肝肾丸、养血荣筋丸、八珍丸、六味地黄丸、黄精丸、乌鸡白凤丸、定坤丹、养阴清肺膏、牛黄清心丸、健身宁等,可根据不同情况选择使用。

4.3 系统性红斑狼疮的中西医结合疗法

近年我国在探索系统性红斑狼疮的中医及中西医结合方面已取得一些成就,及时合理的进行中西医结合治疗,不仅对提高患者免疫功能,延长缓解期,巩固疗效有良好功效,而且可减少皮质类固醇激素及免疫抑制剂的用量和副作用,并有利于以后撤除此类药物。目前中西医结合治疗系统性红斑狼疮大多采用辨病与辨证相结合的方式,在具体运用方面我们是:

(1)对病情处于急性活动期,重要脏器(肾、心、中枢神经系统)受累,症状较重、并有高热等全身症状者,以皮质类固醇疗法及支持疗法为主,以迅速控制病情,同时并用中药。症状缓解,病情稳定,各项化验指标改善后,逐渐减少皮质类固醇用量。

(2)亚急性病人如就诊时仍在应用皮质类固醇药或其他免疫抑制剂时,除继续应用外,加用中药以加强疗效,并根据临床症状及各项化验指标的改善情况,逐渐减少皮质类固醇剂量,最后完全撤除,以中药取代并作为维持用药。

(3)对病情较轻,未有明显的内脏受累的活动情况,以中药为主,基本上不给皮质类固醇或其他免疫抑制剂,严密观察,定期做化验检查,如发现有活动症状时,则酌加皮质类固醇制剂。外用黄连膏清凉膏化毒散膏等。

5 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:222-224.

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