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隐球菌病

1 拼音

yǐn qiú jūn bìng

2 英文参考

cryptococcosis

3 疾病代码

ICD:B45.9

4 疾病分类

普通外科

5 疾病概述

由新型隐球菌引起的急性、亚急性或慢性的真菌感染。青壮年多见,男多于女。最常见的是隐球菌脑膜炎,病情严重,病死率高。新型隐球菌在鸽粪中大量存在,菌可在鸽粪中存活2~3年,常混于尘埃中,吸入可引起疾病。患者如有慢性疾病,免疫力差,极易感染,如艾滋病等。隐球菌病常见中枢神经系统疾患,主要是隐球菌脑膜炎,头痛由间歇转为持续,进行性加重,以前头及颈部为重,有颈项强直,克尔尼希氏征和布鲁金斯基氏征阳性脑脊液压力增高,可达700毫米水柱,患者呈半昏迷状态,偶有癫痫发作,不治常死亡。肺隐球菌病常无症状,偶然发现,可一过性自愈皮肤隐球菌病,初为痤疮样,以后坏死,形成小圆溃疡,逐渐增大,内有棕红色脓液炎症不著。另外,有骨隐球菌病,也可以血行播散至内脏各个组织,但少见。脑脊液、脓液、痰、组织使用墨汁涂片镜检,找到带荚膜的隐球菌即可确诊,鉴定菌种需作培养。对神经症状作对症处理,抗真菌药二性霉素B静脉滴注,合并口服氟胞嘧啶。应用氟康唑口服或静脉给药,疗效好,副作用少。

6 疾病描述

隐球菌病是由隐球菌属中的新生隐球菌引起的一种亚急性或慢性深部真菌病。可侵犯人体的皮肤、肺部、骨骼等全身各脏器,但以侵犯中枢神经系统最常见,约占隐球菌感染的80%。预后严重,病死亡率高。近年来由于艾滋病的出现和蔓延,隐球菌感染的发生呈明显上升的趋势。

7 症状体征

隐球菌侵入人体的部位不同,临床表现亦不相同。

1.皮肤黏膜隐球菌病 10%~15%的隐球菌病患者出现皮肤损害。原发型较为少见,继发型多由系统性感染经上行播散而来。

(1)皮肤损害:表现为丘疹、水泡、脓疱传染性软疣样丘疹、痤疮样脓疱;皮下组织肿块浸润结节脓肿蜂窝组织炎水痘样皮疹、疖肿样损害、紫斑、疣状增殖、溃疡等,无特征性,表面可覆以粘性渗出性薄膜。

(2)黏膜损害:常发生在软腭硬腭、舌扁桃体牙龈鼻中隔或咽部、上颌窦等处。由血行播散而来,或自皮肤扩展引起。表现为结节、肉芽肿或慢性溃疡等。

2.中枢神经系统隐球菌病 隐球菌侵犯中枢神经系统最常见,临床上可分4型。

(1)脑膜炎型:最常见。可呈急性、亚急性或慢性过程。表现为脑膜炎的症状、体征,起病多较缓。开始可为上呼吸道感染症状,轻度头痛、低热,体温波动在37.5℃~38℃。以后头痛逐渐加重。少数也可开始即现剧烈头痛、高热,伴恶心呕吐脑膜刺激征一般较明显,锥体束征多较轻且出现较晚。

(2)脑膜腔炎型:除脑膜受累外,尚有脑实质受累,故称为隐球菌性脑膜脑炎。隐球菌可侵犯大脑小脑、桥脑或延脑,因脑实质受累部位的不同而有相应的脑灶性损害征象性癫痫发作等。

(3)肉芽肿型:较少见,是新生隐球菌侵犯脑实质后形成的一种炎症性肉芽肿病变。好发于大脑、小脑和脑干脊髓部位。位于脑实质内的肉芽肿,可表现为脑部占位性病变的症状体征。

(4)囊肿型:由隐球菌刺激脑膜形成囊肿所致。蛛网膜可明显增厚,蛛网膜腔内可形成单个或多个囊肿,囊肿内为无色透明的液体,表现为颅内占位性病变

3.肺隐球菌病 肺部是隐球菌侵入的门户 原发性肺部感染一般症状较轻、约有1/3 病例无症状,又有自愈倾向。初发常有上呼吸道感染的症状,继而表现为支气管肺炎、可有咳嗽咳痰、胸部隐痛痰中可有多量菌体。

4.其他部位的隐球菌病 包括骨和关节以及前列腺、肝、脾、淋巴结等组织器官均可累及。但都较为少见,或常伴发于中枢神经系统隐球菌病及肺隐球菌病。

8 疾病病因

隐球菌病的病原菌为隐球菌属中的新生隐球菌,它包括新生变种和格特变种。按血清学分类可分为A 型、B 型、C 型、D 型及AD 型等5 型.此外尚有少量未确定型。宿主细胞免疫功能不全是本病重要的发病因素,如长期应用糖皮质激素、网状淋巴系统恶性肿瘤系统性红斑狼疮糖尿病结核病及接受器官移植的病人等。但在我国半数以上的病人并末发现患有基础疾病。

9 病理生理

病原菌往往先侵犯肺部,由血行播散到皮肤、黏膜、中枢神经系统及骨骼、肝、脾、淋巴结等组织器官,引起组织和器官的炎症性和增生性反应:浸润性结节、脓疱、蜂窝组织炎、侵蚀性溃疡及肉芽肿等。

10 诊断检查

诊断:根据临床表现,真菌学检查—般可确诊。对于中枢神经系统性隐球菌病,采用胶乳凝集试验等方法检查隐球菌多糖抗原对早期诊断有较大参考意义。

实验室检查:

1.真菌检查

(1)涂片检查:取脑脊液、痰、血、尿、胸水或皮损处分泌物,作墨汁涂片镜检,新生隐球菌在镜下为圆形或椭圆的双层壁孢子,直径4~6μm,外有一层宽阔荚膜,边缘清楚完整,单个出芽;新生隐球菌格特变种则为3~7 个芽生菌体。发现隐球菌的诊断则可建立。

(2)隐球菌培养:将标本接种在沙氏(Sabouraud)培养基内培养,2~4 天有隐球菌生长可明确诊断。

2.活组织检查 取局灶病变组织作PAS 染色,发现隐球菌可确诊。

3.抗原抗体检查 用胶乳凝集试验或酶标法测定脑脊液等标本中隐球菌荚膜多糖抗原,阳性结果有辅助诊断意义。

4.脑脊液常规检查 隐球菌性脑膜炎者,其压力明显升高,糖定量显著下降,蛋白含量增加。

其他辅助检查:X 线摄片:疑为肺隐球菌病应做X 检查(图3)。

11 鉴别诊断

1.中枢神经系统隐球菌病应与结核性脑膜炎和治疗不全的化脓性脑膜炎作重点鉴别。其他如脑脓肿颅内肿瘤等亦应与之鉴别。

2.肺隐球菌病应与肺肿瘤或结核鉴别。

12 治疗方案

1.抗真菌药物治疗 根据病变部位和患者的免疫状态的不同,隐球菌病的抗病原治疗有差异。无明显免疫缺陷的肺隐球菌病患者通常无需抗真菌治疗而很快自愈。其他部位的隐球菌病,尤其是中枢神经系统隐球菌病和有免疫缺陷的肺隐球病患者,如艾滋病等,或同时有肺外隐球菌病,以及肺隐球菌病进行性加重时,均应进行抗真菌治疗。

(1)两性霉素B:仍是治疗中枢神经系统隐球菌病的首选药物,静脉滴注须从小剂量开始,以后每日递增。对于危重病人还可采用鞘内注射治疗,以提高脑脊液内的药物浓度。常见两性霉素B 毒副作用:

①即刻反应:如发热寒战、头痛、恶心、呕吐及食欲不振。

②重要脏器损害:如肾功能损害,可见于半数患者。尿中出现蛋白,红、白细胞及管型。若血尿素氮超过正常1 倍、血清肌酐高于265.2μmol/L 时,应减量或停药;肝功能及心肌损害亦较常见,曾有出现心室纤颤而死亡的报道。部分患者出现贫血,偶有血小板及白细胞减少。

电解质紊乱:其中低钾血症最多。

静脉炎:见于多次注射后的静脉。孕妇禁用本药

(2)两性霉素B 脂质体:减少了与人体细胞膜胆固醇的结合,却增加了对真菌外膜麦角固醇的结合,且脂质体中的两性霉素B 缓慢释放进人体内,故降低了两性霉素B 的毒副作用,特别是降低了对肾的毒性作用

适应证:各种严重的系统性真菌病;用传统两性霉素B 或其他抗真菌药治疗无效的病人;对传统两性霉素B 不能耐受或有禁忌的真菌感染,如肾功能不全、明显的贫血患者等;用于器官移植、骨髓移植等真菌感染的治疗和预防。

(3)氟胞嘧啶:对隐球菌的最低抑菌浓度为0.097~78μg/ml,口服吸收良好,易透过血脑屏障,脑脊液的浓度可达血浓度的64%~68%。可口服或静脉用药。主要不良反应:食欲不振,恶心、呕吐等消化道症状;肝功能损害,造血系统抑制,对肾功能亦有影响。故主张血药浓度监测,维持在50~100μg/ml 的水平为佳。孕妇禁用。氟胞嘧啶单独应用易产生耐药,多与两性霉素B 等联合使用。

(4)氟康唑:为广谱三唑类新型抗真菌药,水溶性好,口服吸收完全,易通过血脑屏障,脑脊液浓度可达血浆浓度的90%。半减期36h,对新型隐球菌的最低抑菌浓度为3.12~6.25μg/m1。一般初用静脉滴注,病情稳定和脑脊液中新型隐球菌阴转后改为口服。本药副作用较轻,发生率约10%,有消化道反应如恶心、呕吐等,其次为皮疹和头痛、头晕失眠等。单用氟康唑治疗隐球菌脑膜炎的疗效并不理想,且国外近年陆续有耐药菌株的出现,故本药常用于对两性霉素B 和氟胞嘧啶有禁忌、不能耐受或治疗失败者。亦作为长期维持、巩固疗效的用药。氟康唑可与两性霉素B 或氟胞嘧啶联合用药,但对其疗效目前尚未达成共识,有待于积累更多的资料。

(5)伊曲康唑:广谱三唑类抗真菌药,口服吸收不佳,不易通过血脑屏障,但在脑组织中的浓度较高。对隐球菌的最低抑菌浓度为0.01~12.5μg/ml。不及氟康唑应用广泛。

2.对症治疗

(1)降低颅内压:常用20%甘露醇,亦可用人体白蛋白、50%葡萄糖速尿,静脉用药。与甘露醇交替应用,可加强降压效果。对顽固性颅内高压内科治疗无效者,可用脑室引流方法来减压。

(2)纠正电解质紊乱:中枢神经隐球菌病患者,由于应用两性霉素B 对肾功能的损害,且大量使用脱水利尿药物,易造成低血钾症,亦可出现低钠和低氯血症,均应及时补充。

3.支持疗法

(1)营养支持:中枢神经系统隐球菌病患者体质不佳,很难耐受时间长、毒副作用明显的抗真菌疗法,是导致不能完成疗程的重要原因。因此,应尽力保证病人的营养需要。对清醒患者鼓励其进食高热量、高蛋白、高维生素食物。不能进食者,经鼻饲或静脉途径提供,辅以白蛋白等血制品,以维持体力。

(2)免疫促进剂治疗:细胞免疫功能障碍常是新型隐球菌致病的基础。可选用如脑腺肽(素)、γ-干扰素等细胞免疫促进剂来辅助治疗。

4.手术治疗 对局限性的皮肤、肺、骨隐球菌病及脑隐球菌肉芽肿等,在抗真菌药物治疗的同时,可采用手术切除的方法来清除病灶,达到根治。

13 并发症

少数重症患者可并发脑水肿,甚至脑疝等。

14 预后及预防

预后:无明显免疫缺陷的肺隐球菌病者,无需抗真菌治疗常能自愈。隐球菌脑病在完成抗真菌治疗后,亦有30%左右不能痊愈。艾滋病患者并发的新型隐球菌性脑膜炎,少有治愈者,通常需终生用药。

预防:

1.积极治疗基础病,增强病人机体免疫力。

2.长期应用免疫抑制剂者应主动给予预防性抗真菌药物,或免疫增强剂

3.对危重病人加强保护性隔离注意保持环境清洁干燥控制出入人员的流动。

4.积极治疗皮肤黏膜的真菌感染,防止血源性播散。

15 流行病学

本病呈世界性分布,随着艾滋病的广泛流行,隐球菌病发病率日益增高。艾滋病等细胞免疫功能缺陷者易患此病。在发达国家,艾滋病患者的5%~10%并发本病,发展中国家则更高。我国约有半数患者无明显免疫缺陷的证据。青壮年多见,男多于女。

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