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注射剂

1 拼音

zhù shè jì

2 英文参考

injection[中医药学名词审定委员会.中医药学名词(2004)]

3 中药·注射剂

注射剂(injection[1])为中药剂型[2]。是指从药材中提取的有效物质制成的可供注入人体灭菌溶液乳状液,以及供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液制剂[2][1]

3.1 中药注射剂研制简况

在中药传统剂型中没有注射剂这种剂型,由于注射剂具备很多独特的优点,故在几十年以前便有人开始研制中药注射剂。早在30年代已研制成功“柴胡注射剂”,用于治疗感冒发热等疾病收到了较好效果。建国后从50年代中期又进行中药注射剂研制,到家60年代初期研制出“抗议601注射剂”、“茵栀黄注射液”、“201-2(板蓝根注射液等二十几个品种”,大多数应用于临床,有的已正式投产,至今仍在广泛使用。由于质量不断提高,疗效稳定,为中药注射剂的发展开辟了道路。 中药注射剂在70年代是一个大发展时期,不仅科研、教学、生产单位进行研制,而且很多城乡医疗单位亦开展了试制工作。据统计,中药注射剂在此期间经过临床试用。有资料报道的就有700多种,《中华人民共和国药典》1977年版(一部)收载23种。其中质量较好疗效亦可靠的有几十种,如单方注射液有丁公藤七叶莲人参大黄山豆根总碱天花粉结晶丹参毛冬青汉防己总碱、地锦草当归陆英鱼腥草素穿心莲夏天无莪术油鹿茸精等;复方注射液有生脉、当归红花、复方柴胡、复方板蓝根、消痔灵清开灵等,在临床上均收到了较好的疗效。有的疗效显著,已成批生产,质量稳定,满足中医临床尤其是对急症治疗的要求。 中药注射剂的质量控制是一个关键问题,因为注射剂是采取注射给药的途径,不经消化管吸收而直接进入机体中,故质量控制必须严格。但是中药注射剂大多数是以药材或饮片为原料经提取精制后配制而成,客观上存在杂质,有效物质含量差异较大,容易带进热原等问题,在这些方面近几年来国内外做了不少深入研究工作,给合具体品种逐一攻关。如天花粉已提纯蛋白结晶,生脉注射液清开灵注射液规定含量测定标准严格热原检查;大黄、白头翁、黄苓素等注射液进行稳定性实验等。另外,针对中药注射剂的特点,规定了一系列的常规质检项目与标准,使一些中药注射剂质量已经过关。说明中药注射剂作为中药的一种剂型,已经基本定型,并显示出它独特的优点,是一种大有前途的中药剂型。尤其在发展中医、解决中医急症治疗等方面,将是必不可缺的一种主要剂型。不但“小针”品种要增加,而且输液剂亦将逐步过关,进而投产满足中医临床用药要求。

4 西药·注射剂

注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂[3]

注射剂俗称针剂,它包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末等类型。注射剂由药物和附加剂、溶媒及特制的容器所组成,并需采用避免污染或杀灭细菌等工艺制备。

4.1 注射剂的特点

注射剂的出现比较晚,迄今仅有一百多年的历史,以中药处方研制成的注射剂则更晚一些,距现在只有二、三十年的历程。但是,由于注射剂可以从皮内、皮下、肌肉穴位静脉脊椎腔等部位注射给药,为很多药物发挥药效,开辟了新途径。到目前注射剂在全世界已发展成为一种普遍应用的大剂型,因为本剂型具有它独特的优点,当然亦有其不足之处。

4.1.1 优点:

①药效迅速,作用可靠,注射剂无论以液体针剂还是以粉针剂贮存,而到临床应用时均以液体状态直接注射入人体的组织血管器官内。所以吸收快,作用迅速。特别是静脉注射,药液可直接进入血循环,更适于抢救危重病症之用。并且因注射剂不经胃肠道,故不受消化系统及食物的影响。因此剂量准确,作用可靠。

②适用于不宜口服给药的患者:在临床上常遇到神昏抽搐痉厥等状态的病人,或患消化系统障碍的患者均不能口服给药,采用注射剂则是有效的给药途径

③适于不宜口服的药物,某些药物由于本身的性质,有的不易被胃肠道所吸收;有的具有刺激性;有的则易被消化液破坏,如制成注射剂可解决之,其中中药天花粉的结晶蛋白制成粉针剂便是一例。

④可使个别药物发挥定位药效:如盐酸普鲁卡因注射液可用于局部麻醉消痔灵注射液等可用于痔核注射。

⑤可以穴位注射发挥特有的疗效,如当归注射液等。

⑥注射剂是将药液或粉末密封于特制的容器之中与外界空气隔绝,且在制造时经过灭菌处理或无菌操作,故较其他液体制剂耐贮存。

4.1.2 缺点:

①注射时疼痛

②注射给药不方便;

③注射剂由于不象内服药剂能经过肌体的防御组织(肝脏),所以质量要求比其他剂型严格,使用不当更易发生危险;

④制造过程比较复杂。

所以,口服给药效果好的药物,就不一定制成注射剂。 从以上特点可以看出,注射剂的优点是十分突出的。至于注射剂的缺点由于近代医药科学的不断发展,生产技术不断革新,注射剂质量的提高已能逐渐加以克服。例如现已应用的无针注射剂、无痛注射术以及生产上实现自动化、联动化等,对克服其缺点、促进其发展创造了有利的条件。

4.2 注射剂的分类

注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末注射用浓溶液[3]

注射液包括溶液型、乳状液型或混悬型注射液,可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等[3]。其中,供静脉滴注用的大体积(除另有规定外,一般不小于100ml)注射液也称静脉输液[3]

注射用无菌粉末是指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物[3]。可用适宜的注射用溶剂配制后注射,也可用静脉输液配制后静脉滴注[3]。无菌粉末用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得[3]

注射用浓溶液是指药物制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液[3]

4.2.1 按剂型的物态分类

4.2.1.1 液体注射剂

亦称注射液,俗称“水针”。系将药物配制成溶液(水性或非水性)、悬液或乳浊液,装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。主要是根据药物的性质与医疗的要求来决定的。一般水溶性药物要求在注射后达到速效,故多配成水溶液或水的复合溶液(如水溶液中另加乙醇丙二醇甘油等)。有些药物不宜制成水溶液,如在水中难溶或为注射后能延长药效等,可制成油溶液、水或油混悬液、乳浊液。但这些注射液一般仅供肌肉注射用。

4.2.1.2 注射用粉剂

俗称“粉针”。某些药物稳定性较差,制成溶液后易于分解变质。这类药物一般可采用无菌操作法,将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中,临用时用适当的溶媒溶解或混悬。如青霉素链霉素、苯巴比妥钠等均可制成“粉针”。近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂,如从天花粉中提取精制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。还有一些药物,如酶制剂胰蛋白酶、α一糜蛋白酶、波罗蛋白酶辅酶A等),为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂;有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂,如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。

药物采用无菌操作法制成注射用灭菌粉末的制剂称为粉针剂。凡对热敏感或在水溶液中不稳定的药物,如某些抗菌素青霉素G钾、链霉素、多粘菌素),医药用的酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A等),它们既不能制成一般的水溶性注射液,更不能在水溶液中加热灭菌,只能采用无菌操作法制成粉针剂,在临用前以适宜的注射用溶媒溶解后供临床应用。粉针剂的制法,按药物的性质不同,可分为两种:

①将原料药精制成无菌粉末,在无菌条件下进行无菌分装。

②将药物制成无菌水溶液,按常规进行无菌灌装,经冷冻干燥后,在无菌条件下密封制成。

4.2.1.3 混悬型注射剂

将不溶性固体药物分散于液体分散媒中制成的一类供肌肉或静脉注射用的药剂称为混悬型注射剂。近年来,根据临床用药的需要,将此类药剂以静脉途径给药,可更好发挥药物的作用。人体内的网状内皮系统有吞噬外来异物的作用,若将水不溶解的固体药物,制成可供静脉注射的微粒,通过静脉送入体内,作为异物被储留在网状内皮细胞丰富的部位,使该处药物浓度提高,从而达到提高疗效,减少剂量,延长药效(药物逐渐被吸收),降低副作用的目的。因此,对于网状内皮系统(如肝脏、淋巴)发生的病变,使用静脉注射用混悬剂,可收到比一般注射剂较好的疗效。例如中国将具有抗癌作用的喜树碱制成静脉注射用混悬剂,使药物高度集中于肝脏,用作治疗肝癌取得满意效果。 在以下情况下药物可制成混悬型注射剂无适当溶媒可溶解的不溶性固体药物;需制成长效制剂的药物;需将药物制成高含量注射液。但必须指出,上述情况必须以固体药物能被机体吸收为前提。混悬型注射剂在剂型上有以下特殊要求: 严格控制药物颗粒的大小。供一般注射者,颗粒应小于15μm,15~20μm者不应超过10%;供静脉注射者,颗粒大小在2μm以下者占99%。否则会引起静脉栓塞。有较好的分散性,不能沉降太快。在贮存时一旦沉下后经振摇可再分散而不能产生结块现象。具有良好的通针性。可以通过皮下注射针头,易自瓶中顺利取出,不粘瓶壁。应无菌无热原

4.2.1.4 注射用片剂

系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片,临用时用注射用水溶解,供皮下或肌肉注射之用,如盐酸吗啡注射用片。但此类制剂目前应用极少。

4.2.2 按给药部位分类

4.2.2.1 皮内注射剂

注射于表皮与真皮之间,一般注射部位在前臂。一次注射剂量在0.2m1以下,常用于过敏性试验或疾病诊断,如毒霉素皮试液白喉诊断毒素等。 皮下注射剂:注射于真皮与肌肉之间的松软组织内,注射部位多在上臂外侧,一般用量为1~2m1。皮下注射剂主要是水溶液,但药物吸收速度稍慢。由于人的皮下感觉比肌肉敏感,故具有刺激性的药物及油或水的混悬液,一般不宜作皮下注射。有时病人血管不易找到或其他原因,大剂量输液也可皮下滴注。

4.2.2.2 肌肉注射剂

注射于肌肉组织中,注射部位大都在臂肌或上臂三角肌。肌肉注射较皮下注射刺激小,注射剂量一般为1~5m1。肌肉注射除水溶液外,尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。油注射液在肌肉中吸收缓慢而均匀,可起延效作用。

4.2.2.3 静脉注射剂

入静脉使药物直接进入血液,因此药效最快,常作急救、补充体液和供营养之用。由于血管内容量大,大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂”。一次剂量自几毫升至几千毫升,且多为水溶液。油溶液和一般混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞,故不能做静脉注射。但近年来研究表明,某些营养性药物与药用油类制成的乳浊液,作静脉注射可加速药物的吸收,这些乳浊液的油滴应小于红细胞,其平均直径在1μm以下。由于血液具有缓冲作用,所以小量缓慢注射时对血液的PH值与渗透压无多大影响,若注入大量的注射液则须考虑PH值及渗透压。静脉注射较皮下或肌肉注射的作用为多,凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液,均不宜静脉给药。故静脉注射剂一般不应加入抑菌剂

4.2.2.4 脊椎腔注射剂

注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。由于神经组织比较敏感,且脊椎液循环较慢。故注入一次剂量不得超过10ml,而且要求使用最纯净的水溶液,其PH值为5.0~8.0之间,渗透压亦应与脊椎液相等。否则由于渗透压紊乱或其他作用,很快会引起患者头痛呕吐不良反应。总之对脊椎腔注射剂的制备与应用应严格要求。

4.3 注射剂质量要求

4.3.1 生产与贮藏

注射剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。

一、溶液型注射液应澄明;除另有规定外,混悬型注射液中药物粒度应控制在15μm以下,含15~20μm(间有个别20~50μm)者,不应超过10%,若有可见沉淀,振摇时应容易分散均匀。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管注射;乳状液型注射液应稳定,不得有相分离现象,不得用于椎管注射。静脉用乳状液型注射液中乳滴的粒度90%应在1μm以下,不得有大于5μm的乳滴。除另有规定外,静脉输液应尽可能与血液等渗。

二、注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。注射剂所用溶剂必须安全无害,并不得影响疗效和质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。

(1)水性溶剂 最常用的为注射用水,也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。

(2)非水性溶剂 常用的为植物油,主要为供注射用大豆油,其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等溶剂。供注射用的非水性溶剂,应严格限制其用量,并应在品种项下进行相应的检查。

三、配制注射剂时,可根据药物的性质加入适宜的附加剂。如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。所用附加剂应不影响药物疗效,避免对检验产生干扰,使用浓度不得引起毒性或明显的刺激。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠等,一般浓度为0.1%~0.2%;常用的抑菌剂为0.5%苯酚、0.3%甲酚和0.5%三氯叔丁醇等。多剂量包装的注射液可加适宜的抑菌剂,抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物生长,加有抑菌剂的注射液,仍应采用适宜的方法灭菌。静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。除另有规定外,一次注射量超过15ml的注射液,不得加抑菌剂。

四、注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶(袋)等。容器的密封性,须用适宜的方法确证。除另有规定外,容器应符合有关注射用玻璃容器和塑料容器的国家标准规定。容器用胶塞特别是多剂量包装注射液用的胶塞要有足够的弹性和稳定性,其质量应符合有关国家标准规定。除另有规定外,容器应足够透明,以便内容物的检视。

五、生产过程中应尽可能缩短注射剂的配制时间,防止微生物与热原的污染及药物变质。静脉输液的配制过程更应严格控制。制备混悬型注射液、乳状液型注射液过程中,要采取必要的措施,保证粒子大小符合质量标准的要求。注射用无菌粉末应按无菌操作制备。注射剂必要时应进行相应的安全性检查,如异常毒性、过敏反应溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等,均应符合要求。

六、灌装标示装量为不大于50ml的注射剂,应按下表适当增加装量。除另有规定外,多剂量包装的注射剂,每一容器的装量不得超过10次注射量,增加装量应能保证每次注射用量。

标示装量/ml

增加量/ml

易流动液

黏稠液

0.5

1

2

5

10

20

50

0.10

0.10

0.15

0.30

0.50

0.60

1.0

0.12

0.15

0.25

0.50

0.70

0.90

1.5

接触空气易变质的药物,在灌装过程中,应排除容器内空气,可填充二氧化碳或氮等气体,立即熔封或严封。

七、熔封或严封后,一般应根据药物性质选用适宜的方法灭菌,必须保证制成品无菌。注射剂在灭菌时或灭菌后,应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。

八、除另有规定外,注射剂应遮光贮存。

九、注射剂所用辅料,在标签或说明书中应标明其名称,抑菌剂还应标明浓度;注射用无菌粉末,应标明注射用溶剂。

4.3.2 质量检查

除另有规定外,注射剂应进行以下相应检查。

4.3.2.1 装量

【装量】注射液及注射用浓溶液照下述方法检查,应符合规定。

检查法 标示装量为不大于2ml者取供试品5支,2ml以上至50ml者取供试品3支;开启时注意避免损失,将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽,然后注入经标化的量入式量筒内(量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%),在室温下检视。测定油溶液或混悬液的装量时,应先加温摇匀,再用干燥注射器及注射针头抽尽后,同前法操作,放冷,检视,每支的装量均不得少于其标示量。

标示装量为50ml以上的注射液及注射用浓溶液照最低装量检查法2010年版药典二部附录Ⅹ F)检查,应符合规定。

4.3.2.2 装量差异

【装量差异】除另有规定外,注射用无菌粉末照下述方法检查,应符合规定。

检查法 取供试品5瓶(支),除去标签、铝盖,容器外壁用乙醇擦净,干燥,开启时注意避免玻璃屑等异物落人容器中,分别迅速精密称定,倾出内容物,容器用水或乙醇洗净,在适宜条件下干燥后,再分别精密称定每一容器的重量,求出每瓶(支)的装量与平均装量。每瓶(支)装量与平均装量相比较,应符合下列规定,如有1瓶(支)不符合规定,应另取10瓶(支)复试,应符合规定。

平均装量

装量差异限度

0.05g及0.05g以下

±15%

0.05g以上至0.15g

±10%

0.15g以上至0.50g

±7%

0.50g以上

±5%

凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末,一般不再进行装量差异检查。

4.3.2.3 渗透压摩尔浓度

【渗透压摩尔浓度】除另有规定外,静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定,照渗透压摩尔浓度测定法(2010年版药典二部附录Ⅸ G)检查,应符合规定。

4.3.2.4 可见异物

【可见异物】 除另有规定外,照可见异物检查法(2010年版药典二部附录Ⅸ H)检查,应符合规定。

4.3.2.5 不溶性微粒

【不溶性微粒】除另有规定外,溶液型静脉用注射液、注射用无菌粉末及注射用浓溶液照不溶性微粒检查法(2010年版药典二部附录Ⅸ C)检查,均应符合规定。

4.3.2.6 无菌

【无菌】照无菌检查法2010年版药典二部附录Ⅺ H)检查,应符合规定。

4.3.2.7 细菌内毒素或热原

【细菌内毒素】或【热原】 除另有规定外,静脉用注射剂按各品种项下的规定,照细菌内毒素检查法(2010年版药典二部附录Ⅺ E)或热原检查法(2010年版药典二部附录Ⅺ D)检查,应符合规定。

5 参考资料

  1. ^ [1] 中医药学名词审定委员会. 中医药基本名词(2004)[M].北京:科学出版社,2005.
  2. ^ [2] 李经纬等主编.中医大词典——2版[M].北京:人民卫生出版社,2004:1119.
  3. ^ [3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版.二部[M].北京:中国医药科技出版社,2010.

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